IRX-2, Cyclophosphamide et Nivolumab dans le traitement des patients atteints d'un cancer du foie récurrent ou métastatique et réfractaire

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (CHC) récidivant ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Les patients doivent avoir un CHC récurrent ou métastatique qui ne se prête pas à un traitement local à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie).
• Doit avoir échoué ou ne pas avoir toléré au moins une ligne de traitement pour le CHC avancé.
• Volonté et capable de donner un consentement éclairé et d'adhérer au protocole thérapeutique ; le consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement doivent être obtenus du patient avant d'effectuer tout protocole lié procédures, y compris les évaluations préalables.
• Jusqu'à trois schémas thérapeutiques systémiques antérieurs pour une maladie récurrente et/ou métastatique.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0?1.
• Avoir un score hépatique de classe A Child?Pugh dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Hémoglobine > 8 g/dL.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 200 x 10^9/mL.
• Numération plaquettaire > 60 x 10^9/mL.
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN).
• Aspartate aminotransférase (AST/sérum glutamique oxaloacétique transaminase [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT/sérum glutamate pyruvate transaminase [SGPT]) = < 5 x LSN.
• Albumine sérique > 3,0 g/dL.
• Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,5 x la LSN.
• Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou clairance de la créatinine calculée CL > 40 mL/min par la formule Cockcroft-Gault 10 ou par la collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.
• La radiothérapie palliative est autorisée pour les lésions non ciblées à la discrétion du médecin traitant.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme indiqué dans RECIST version 1.1.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Les sujets atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) qui ne sont pas traités sont autorisés à participer à l'étude. De plus, les sujets avec un traitement contre le VHC réussi (défini comme une réponse virologique soutenue [RVS] 12 ou RVS 24) sont autorisés tant que 4 semaines se sont écoulées entre la fin du traitement contre le VHC et le début du médicament à l'étude.
• Les sujets porteurs du virus de l'hépatite B (VHB) ne peuvent être inscrits que si leur hépatite est jugée cliniquement stable par l'investigateur.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Poids corporel > 30 kg.

Critère d'exclusion:

• Exposition antérieure aux inhibiteurs de PD?1/PD?L1.
• Exposition antérieure au régime IRXß2.
• La radiothérapie avec une intention curable dans les 30 jours suivant la première dose du traitement à l'étude est exclue. Cependant, la radiothérapie à visée palliative est autorisée tant que le traitement avec le médicament à l'étude a lieu >= 14 jours après la dernière dose de rayonnement et tant qu'il reste au moins 1 lésion cible évaluable non traitée.

• Toute contre-indication médicale ou traitement antérieur qui empêcherait le traitement avec le régime IRX 2 ou le nivolumab, y compris les éléments suivants :

  • Patients allergiques à la ciprofloxacine ou à la phytohémagglutinine (PHA).
  • Patients présentant des signes de myélosuppression préexistante, de myélodysplasie ou de cystite hémorragique.
• Toute toxicité non résolue de grade CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute (NCI) > 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion.
• Les patients atteints de neuropathie de grade >= 2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
• Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par IRXα2, nivolumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
  • Les patients sans maladie active au cours des 2 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude.
  • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de nivolumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Injections intranasales, inhalées, topiques de stéroïdes ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent.
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie [TDM]).

• Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose de nivolumab.

  • Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
• Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
• Maladie cardio-pulmonaire symptomatique (y compris insuffisance cardiaque congestive et hypertension), maladie coronarienne, arythmie grave ou maladie pulmonaire chronique. Les patients atteints de ces affections qui sont stables avec des symptômes relativement mineurs et qui sont des candidats appropriés pour les traitements systémiques ne doivent pas être exclus.
• Infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois.
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).

• A une hépatite B active non traitée.

  • Remarque : Pour être admissible à l'inscription, le traitement antiviral contre le VHB doit être administré pendant au moins 3 mois et la charge virale du VHB doit être inférieure à 100 UI/mL avant la première dose du médicament à l'étude. Les personnes sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement d'essai. Les sujets qui sont anti?HBc (+), et négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), et négatifs pour l'anti? HBs, et ont une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL ne nécessitent pas de prophylaxie antivirale VHB, mais nécessitent une surveillance étroite.
• A une double infection par le VHB / VHC ou d'autres combinaisons d'hépatite à l'entrée dans l'étude.

• Réception du vaccin vivant atténué dans les 4 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

  • Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent le traitement à l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les vaccins inactivés ne doivent pas être administrés dans les 2 semaines précédant ou suivant le schéma thérapeutique de l'étude (idéalement 4 semaines).
• Signes ou symptômes d'infection systémique (l'utilisation d'antibiotiques pour traiter une infection superficielle ou la contamination d'une tumeur ne doit pas, en soi, être considérée comme une preuve d'infection).
• Accident vasculaire cérébral ou autres symptômes d'insuffisance vasculaire cérébrale au cours des 3 derniers mois.
• Diagnostic antérieur de cancer invasif dont la personne n'est pas exempte de maladie ET qui a nécessité un traitement au cours des 3 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau superficiel, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'un cancer de la prostate ou de la vessie à un stade précoce (c.-à-d. traitement à visée curative et attentes sans maladie à long terme).
• Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à un an après la dernière dose de cyclophosphamide ou 180 jours après la dernière dose de traitement par nivolumab, selon la période la plus longue.