IRX-2, cyklofosfamid a nivolumab v léčbě pacientů s recidivujícím nebo metastatickým a refrakterním karcinomem jater

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným recidivujícím nebo metastatickým hepatocelulárním karcinomem (HCC).
• Pacienti musí mít recidivující nebo metastazující HCC, kteří nejsou přístupní lokální terapii s kurativním záměrem (chirurgický zákrok nebo radiační terapie s chemoterapií nebo bez ní).
• Musí selhat nebo netolerovat alespoň jednu linii léčby pokročilého HCC.
• Ochota a schopnost poskytnout informovaný souhlas a dodržovat protokolovou terapii; písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení musí být získáno od pacienta před provedením jakéhokoli protokolu souvisejícího postupy, včetně screeningových hodnocení.
• Až tři předchozí režimy systémové terapie pro recidivující a/nebo metastatické onemocnění.
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0?1.
• Mít jaterní skóre Child?Pugh třídy A do 7 dnů po první dávce studovaného léku.
• Hemoglobin > 8 g/dl.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1200 x 10^9/ml.
• Počet krevních destiček > 60 x 10^9/ml.
• Sérový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
• Aspartátaminotransferáza (AST/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT/sérová glutamátpyruvát-transamináza [SGPT]) =< 5 x ULN.
• Sérový albumin > 3,0 g/dl.
• Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) < 1,5 x ULN.
• Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce 10 nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
• Paliativní radiační terapie je povolena na necílové léze podle uvážení ošetřujícího lékaře.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat), jak je uvedeno v RECIST verze 1.1.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce.
• Subjektům s chronickou infekcí virem hepatitidy C (HCV), kteří nejsou léčeni, je povolena studie. Kromě toho je subjektům s úspěšnou léčbou HCV (definovanou jako setrvalá virologická odpověď [SVR] 12 nebo SVR 24) povoleno, pokud mezi dokončením terapie HCV a zahájením léčby studovaným lékem uplynou 4 týdny.
• Subjekty s virem hepatitidy B (HBV) mohou být zařazeny pouze v případě, že jejich hepatitida je zkoušejícím posouzena jako klinicky stabilní.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zařazením.
• Tělesná hmotnost > 30 Kg.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice inhibitorům PDy1/PDyL1.
• Předchozí expozice režimu IRX?2.
• Radiační terapie s léčitelným záměrem do 30 dnů od první dávky studijní léčby je vyloučena. Radiační terapie s paliativním záměrem je však povolena, pokud léčba studovanou medikací nastane >= 14 dní po poslední dávce záření a pokud zbývá alespoň 1 hodnotitelná neléčená cílová léze.

• Jakékoli lékařské kontraindikace nebo předchozí terapie, které by vylučovaly léčbu režimem IRX 2 nebo nivolumabem, včetně následujících:

  • Pacienti s alergií na ciprofloxacin nebo fytohemaglutinin (PHA).
  • Pacienti s prokázanou preexistující myelosupresí, myelodysplazií nebo hemoragickou cystitidou.
• Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stupeň >= 2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.
• Pacienti s neuropatií stupně >= 2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s lékařem studie.
• Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že budou exacerbováni léčbou IRX?2, nivolumab mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií.
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 2 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie.
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou nivolumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranasální, inhalační, topické steroidní nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce).
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]).

• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou nivolumabu.

  • Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
• Symptomatické kardiopulmonální onemocnění (včetně městnavého srdečního selhání a hypertenze), onemocnění koronárních tepen, závažná arytmie nebo chronické onemocnění plic. Pacienti s těmito stavy, kteří jsou stabilní s relativně malými příznaky a kteří jsou vhodnými kandidáty na systémovou léčbu, nemusí být vyloučeni.
• Infarkt myokardu za poslední 3 měsíce.
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).

• Má neléčenou aktivní hepatitidu B.

  • Poznámka: Abyste se kvalifikovali pro zařazení, musí být antivirová léčba HBV podávána po dobu alespoň 3 měsíců a virová zátěž HBV musí být před první dávkou studovaného léku nižší než 100 IU/ml. Osoby na aktivní terapii HBV s virovou zátěží nižší než 100 IU/ml by měly zůstat na stejné terapii po celou dobu zkušební léčby. Ti jedinci, kteří jsou anti?HBc (+) a negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a negativní na anti? HBs a mají virovou nálož HBV nižší než 100 IU/ml nevyžadují antivirovou profylaxi HBV, ale vyžadují pečlivé sledování.
• Při vstupu do studie má duální infekci HBV/HCV nebo jinou kombinaci hepatitidy.

• Příjem živé atenuované vakcíny během 4 měsíců před první dávkou studijní léčby.

  • Poznámka: Pacienti, jsou-li zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu, když dostávají studijní léčbu a až 4 měsíce po poslední dávce studijní léčby. Inaktivované vakcíny by neměly být podávány během 2 týdnů před nebo po režimu studie (ideálně 4 týdny).
• Známky nebo příznaky systémové infekce (použití antibiotik k léčbě povrchové infekce nebo kontaminace nádoru se samo o sobě nepovažuje za důkaz infekce).
• Cévní mozková příhoda nebo jiné příznaky cerebrální vaskulární nedostatečnosti během posledních 3 měsíců.
• Předchozí diagnóza invazivní rakoviny, z níž jedinec není bez onemocnění A to vyžadovalo léčbu během posledních 3 let, s výjimkou povrchové kůže, rakoviny děložního čípku in situ nebo raného stadia rakoviny prostaty nebo močového měchýře (tj. léčba s léčebným záměrem a dlouhodobá očekávání bez onemocnění).
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do jednoho roku po poslední dávce cyklofosfamidu nebo 180 dnů po poslední dávce léčby nivolumabem, podle toho, co je delší.