C134 在复发性 GBM 患者中的试验 (C134-HSV-1)

单纯疱疹病毒 (HSV) 治疗脑肿瘤的疗效已通过实验证明。 最早的研究使用了一种经过基因工程改造的 HSV，从而删除了重要酶胸苷激酶 (tk) 的基因。 这种经过改造的病毒仍然可以杀死肿瘤细胞，但没有毒性。 Martuza 及其同事证明，在用不同剂量的这种病毒治疗后，植入小鼠体内的肿瘤缩小了。

已经开发并测试了基于 HSV 骨架的其他修饰病毒，并取得了令人鼓舞的结果。在其他重要病毒基因（例如 DNA 聚合酶和可使病毒具有神经毒性的基因 γ134.5）中含有缺失的病毒也保留了以下能力：杀死培养的人类肿瘤但不伤害小鼠；特别是，它们可以安全地用于大脑。 这些病毒保留了病毒 tk 基因，因此对常规用于治疗 HSV 感染的抗病毒药物阿昔洛韦敏感，使它们更加安全。

Martuza 及其同事生成了 G207，这是一种修饰的 HSV，它包含 (1) γ134.5 两个拷贝的缺失和 (2) 另一个称为核糖核苷酸还原酶的基因，由于插入大肠杆菌 LacZ 编码而破坏 U139 基因而被禁用地区 。 G207 显着延长了荷载人类肿瘤的裸鼠的生存期。 此外，注入 HSV 敏感灵长类动物 (Aotus) 大脑的病毒没有产生任何有害的副作用。

G207 和 1716 均已用于人体试验。 G207 的剂量递增 1 期研究已在复发性、进展性恶性神经胶质瘤患者中完成。 该试验在阿拉巴马大学伯明翰分校和乔治敦大学医学中心进行。 共有 7 个剂量递增的队列共招募了 21 名患者，每个队列 3 名患者。 患者在其肿瘤的增强部分立体定向接种 G207。 在最后一个队列中接种了五个独立的位点；所有以前的队列都仅在增强组织内的单个位点接种。 在高达 3 x 109 个空斑形成单位（pfu-这些是活性病毒颗粒）的剂量下，未观察到与 G207 明确相关的毒性。 事实上，在该试验期间未达到毒性剂量水平。 这是由于病毒处理技术，限制了可以施用的总剂量。

在一项 IB 期研究中，伯明翰阿拉巴马大学招募了 6 名患有复发性、可切除恶性神经胶质瘤的患者，参与一项检查 G207 分次剂量给药策略的试验。 患者将 G207 接种到他们的肿瘤中，两到五天后切除肿瘤并将 G207 重新接种到肿瘤腔中。 在试验中没有发现剂量限制性毒性，尽管一名患者在方案偏差导致无意中将部分剂量的病毒经脑室内注射到脑脊液腔中时，精神状态发生了 12 小时的变化、虚弱和体温升高的大脑。 病人很快就完全康复了。 六名患者中的一名在多形性胶质母细胞瘤的远程复发导致她死亡前将近两年。 第三项针对 9 名复发性恶性神经胶质瘤患者的研究已完成，其中给予 G207，然后进行单次小剂量 5Gy 放射。 9 名患者被随访，没有任何剂量限制性毒性，一些患者对治疗有显着反应。 目前，溶瘤 HSV 的两项临床研究正在进行中，它们检查儿科患者中的 G207 以及成人患者中表达 IL-12 的新型溶瘤 HSV。 尚未报告这两项研究的结果。

C134 旨在复制比第一代 HSV 更好的复制。 C134 是通过插入 PKR 逃避基因 IRS1 创建的。 来自进化较远的疱疹病毒 HCMV，它使病毒能够更好地复制，但不会产生毒性。

所描述的 G207 试验清楚地表明，MG 内免疫细胞浸润增加与更好的结果相关。 C134 引发强烈的免疫反应，极大地促进了其抗肿瘤作用。

C134 结合了野生型和 Δγ134.5 HSV 的优点，是对第一代病毒的改进。 C134 在 IFN 异常肿瘤环境中像野生型 HSV 一样复制和裂解肿瘤细胞，但在正常细胞中是安全的。 C134 诱导的免疫反应超过第一代病毒产生的免疫反应。 该研究旨在使用来自任何已接受治疗的患者的所有信息来确定下一位患者的最佳剂量。