Durvalumab 加 Tremelimumab 联合免疫疗法联合或不联合紫杉醇治疗铂类化疗失败后的晚期胆道癌 (BTC) 患者 (IMMUNO-BIL)
Durvalumab 加 Tremelimumab 联合免疫疗法联合或不联合每周紫杉醇治疗铂类化疗失败后的晚期胆道癌 (BTC) 患者：一项随机非比较双臂 II 期研究
IMMUNO-BIL 是一项非比较随机 1:1 II 期研究。 本研究将评估 durvalumab 联合 tremelimumab 联合或不联合每周紫杉醇治疗铂类化疗失败后的晚期 BTC 患者的疗效和安全性。
2019 年 6 月 25 日，durvalumab 加 tremelimumab 联合紫杉醇组（Arm B）达到最大 DLT 事件数 (6/10)。 根据协议中描述的 Pocock 边界，GERCOR 已更新研究以停止 B 组（durvalumab 加 tremelimumab 和紫杉醇）的注册。 IDMC 没有在 A 组中提出安全问题。因此，该研究将继续使用 A 组（durvalumab 加 tremelimumab），不进行随机化。
停用 ARM B（2019 年 6 月）：Durvalumab 加 tremelimumab 加紫杉醇
一个周期等于4周（D1=D28）； Durvalumab：在第 1 天通过静脉输注 1,500 mg，直至出现进展或不可接受的毒性或撤回同意。
Tremelimumab：在前 4 个周期的 D1 上通过 IV 输注 75 mg。 紫杉醇：80 mg/m2，每周一次，持续 3 周 (D1-D8-D15)，通过静脉输注，直至出现进展或不可接受的毒性或撤回同意（至少 6 个周期，由研究者自行决定）。
2020 年 12 月：根据 Study 22 研究结果修改 Tremelimumab 剂量（Kelley RK 等人。 ASCO20 虚拟科学计划 2020）显示，一剂 tremelimumab 300 mg（第 1 周期）而不是四剂 75 mg（第 1 至第 4 周期）与 durvalumab 联合使用时疗效提高（反应率和无进展生存期）且没有安全问题肝细胞癌中 1,500 mg Q4W。 根据这些结果，我们将 tremelimumab 75 mg x 4 方案更改为 300 mg x 1 方案。 需要纳入 106 名额外患者才能充分评估该给药方案的疗效。
ARM A：Durvalumab 加 tremelimumab（包括 2020 年 12 月 31 日之前的患者）一个周期等于 4 周（D1=D28）；
Durvalumab：在第 1 天通过静脉输注 1,500 mg，直至出现进展或不可接受的毒性或撤回同意。
Tremelimumab：在前 4 个周期的 D1 上通过 IV 输注 75 mg。
研究概览
详细说明
胆道癌（BTC，90% 以上的病例为腺癌）是仅次于肝细胞癌（法国每年 2,000 例新病例）的第二大原发性肝肿瘤。
胆道恶性肿瘤的预后很差，5 年总生存率 (OS) 约为 10-15%，通常是由于晚期诊断所致。
在晚期 BTC 中，吉西他滨加铂（顺铂 [GEMCIS] 或奥沙利铂 [GEMOX]）化疗的双重疗法是标准的一线治疗，迄今为止还没有针对该适应症的靶向治疗得到验证。 没有二线治疗标准；化疗（主要是基于 5-FU 的组合）产生有限的中位无进展生存期 (PFS) 和 OS 分别约为 2-3 个月和 6-7 个月，证明探索新的治疗方案是合理的。
免疫疗法（主要是免疫检查点抑制剂 [ICI]）为癌症治疗开辟了新的机遇。 因此，抗 CTLA-4 和抗 PD-1/PD-L1 单克隆抗体 (mAb) 在多种癌症中表现出强大的临床活性并获得 FDA 批准。 最近的数据显示，抗 PD-1 单克隆抗体作为 PD-L1 阳性预处理晚期 BTC 的单一疗法取得了令人鼓舞的结果。 迄今为止，尚未探索 ICI 联合二线化疗对晚期 BTC 患者的影响。
铂盐可诱导“免疫原性细胞死亡”。 因此，先前使用铂进行的治疗可能会增加肿瘤的免疫原性和对免疫治疗的敏感性，尤其是 ICI。 铂类化疗失败后的二线环境可能是测试晚期 BTC 免疫治疗的最佳生物学环境。
Durvalumab 是一种人免疫球蛋白 (Ig) G1 kappa (IgG1κ) 抗 PD-L1 mAb。 Tremelimumab 是一种人 IgG2 抗 CTLA-4 mAb。 紫杉醇是属于紫杉烷家族的化学疗法。 紫杉烷可以通过增加肿瘤的敏感性和激活免疫系统来增强免疫治疗的效果。 一些晚期胆管癌患者使用紫杉烷类药物。
这些数据表明 BTC 可能是免疫治疗的良好候选者。 预计抗 CTL4 和抗 PD1/PD-L1 mAb 的组合在免疫炎症和非炎症 BTC 以及 PD-L1 高和低肿瘤中均有活性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Besançon、法国
- CHRU Jean Minjoz
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Bordeaux、法国
- Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine
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Boulogne-sur-Mer、法国
- Hôpital Duchenne
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Brest、法国
- CHU Morvan
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Clichy、法国
- Hôpital Beaujon
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Creil、法国
- CHPSO Site de Creil
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Créteil、法国
- Chu Henri Mondor
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Dijon、法国
- CHU Dijon
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Dijon、法国
- Centre Georges François Leclerc
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Dunkerque、法国
- Institut Andrée Dutreix
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Levallois-Perret、法国
- Institut hospitalier franco-britannique
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Lille、法国
- CHRU Lille
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Lyon、法国
- Centre Leon Berard
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Lyon、法国
- Hopital Prive Jean Mermoz
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Marseille、法国
- Hôpital La Timone
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Montpellier、法国
- Hopital Saint Eloi
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Nantes、法国
- Hopital Prive du Confluent SAS
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Paris、法国
- Institut Mutualiste Montsouris
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Paris、法国
- Hôpital Saint Antoine
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Paris、法国
- Hopital Cochin
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Pessac、法国
- Hopital Haut Lévêque
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Poitiers、法国
- CHU Poitiers
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Reims、法国
- CHU Robert Debré
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Rennes、法国
- Centre Eugène Marquis
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Saint Cloud、法国
- Institut Curie
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Saint-Germain-en-Laye、法国
- CHI Poissy Saint Germain
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Strasbourg、法国
- Centre Paul Strauss
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Villejuif、法国
- Insitut Gustave Roussy
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前从患者那里获得的书面知情同意书。
- 愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
- 经组织学或细胞学证实的 BTC（肝外 CCA、肝内 CCA 或胆囊癌）。
- 先前基于铂类（顺铂或奥沙利铂）的治疗（例如， GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) 注意：最多允许 1 个既往化疗线；允许使用化学疗法或靶向药物进行维持治疗，但免疫疗法除外。
- 进入研究时年龄 ≥ 18 岁。
- ECOG PS 0-1。
- 复发或晚期疾病不适合手术、放疗或以治愈为目的的联合治疗（允许先前切除原发肿瘤）。
- 根据 RECIST v1.1 标准（CT 扫描 < 3 周）可测量或可评估（不符合 RECIST 可测量疾病标准的放射学可检测疾病）病变。
- 从档案组织样本中获取组织，该样本已被识别并确认可用于研究，或新获得的肿瘤病变的核心或切除活检。
足够的器官功能，定义如下：
- 血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) < 3 x 正常上限 (ULN)
- 总血清胆红素 < 1.5 ULN
- 凝血酶原比例 > 70%
- 血清白蛋白≥28g/L
- 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
- 白细胞计数 (WBC) ≥ 3,000/μL
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/μL
- 血小板 ≥ 100,000/μL
- 血清肌酐≤ 1.5 ULN 或肌酐清除率 > 50 mL/min (MDRD)。
- 体重 > 40 公斤。
- 针对恶性肿瘤的任何其他先前治疗，包括化学疗法、化学栓塞疗法、分子靶向疗法（包括抗血管生成药）和放射疗法，必须在注册前至少 2 周和试验第 1 天前至少 3 周停止。
- 预期寿命≥3个月。
女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：
50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
≥ 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则认为已绝经月经 > 1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
有生育能力的女性参与者必须在首次治疗前 7 天内进行血清妊娠试验阴性。 有生育能力的女性参与者和与有生育能力的女性发生性行为的男性参与者都必须同意使用可靠的节育方法（即 妊娠率 < 每年 1%）；育龄妇女将被指导在最后一剂 durvalumab 和 tremelimumab 后 180 天或最后一剂 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一剂紫杉醇后 6 个月内坚持避孕。 与有生育能力的女性发生性关系的男性参与者将被指导遵守避孕措施，并且必须在最后一次服用 durvalumab 和 tremelimumab 后 180 天或最后一次服用 durvalumab 单药治疗后 90 天或 6 天后停止捐精。最后一次紫杉醇给药后数月。
- 在国家医疗保健系统（包括 PUMA）中注册。
排除标准：
- 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）。
- 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）或支持性护理临床研究，或在干预性研究的随访期间。
- 接受最后一剂抗癌治疗（研究产品、化学疗法、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体）在研究药物首次给药前 ≤ 21 天。 如果由于药物的时间表或药代动力学特性而没有足够的洗脱时间，则需要更长的洗脱期，经 AstraZeneca/MedImmune 和研究者同意。
- 混合组织学（肝胆管癌）。
- 广泛的肿瘤大量取代整个肺叶。
- 阻塞性黄疸（胆红素> 1.5 ULN）没有足够的胆道引流。
先前抗癌治疗中任何未解决的 NCI CTCAE ≥ 2 级毒性，脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外
- 患有 ≥ 2 级神经病变的患者将被排除在外
- 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
- 同种异体器官移植史。
任何全身性类固醇治疗（> 10 mg 每日剂量的泼尼松或等效剂量），无论这种皮质治疗的持续时间如何
注意：以下是此标准的例外情况：
- 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
- 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
- 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）注：过去曾感染 HBV 或已解决 HBV 感染（定义为 HBsAg 检测阴性和乙型肝炎核心抗原 [HBc] 抗体检测阳性）的患者符合条件。
注意：仅当聚合酶链反应测试的 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
- 在过去 5 年内诊断出任何第二种恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌或子宫颈原位癌除外。
- 先前使用紫杉烷或任何免疫 ICI 治疗，包括度伐单抗和曲美木单抗或任何其他抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体。
- 已知的活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎；先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 14 天未使用 > 10 mg/天的泼尼松或同等剂量的类固醇。
- 不受控制的大量胸腔积液或大量腹水。
活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]），需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）注意：患有白斑、脱发或任何不需要全身治疗的慢性皮肤病的患者是这个标准的例外。
注意：使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗自身免疫相关甲状腺功能减退症的病史可能符合条件。
注意：采用稳定胰岛素治疗方案的受控 1 型糖尿病患者可能符合条件。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。
- 研究治疗首次给药前 30 天内接种活疫苗 注：如果入组，患者在接受研究药物期间和最后一剂研究药物后 30 天内不应接种活疫苗。
- 已知或怀疑对任何研究药物或任何研究药物赋形剂（紫杉烷、durvalumab 或 tremelimumab）过敏或超敏反应。
- 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期 ≥ 470 毫秒。
- 任何条件、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰整个试验期间的参与，或治疗者认为不符合参与者的最佳利益研究者。
- 在研究药物首次给药后 4 周内对超过 30% 的骨髓进行放射治疗或进行大范围放射治疗。
- 在研究产品首次给药前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义） 注意：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
- 怀孕/哺乳。
- 监护或监护。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：修改后的 ARM A
一个周期等于4周（D1=D28）； Durvalumab：在第 1 天通过静脉输注 1,500 mg，直至出现进展或不可接受的毒性或撤回同意。 Tremelimumab：仅在第 1 周期的 D1 上通过 IV 输注 300 mg。 |
第 1 天通过静脉内 (IV) 输注 1500mg，直至出现进展或不可接受的毒性或撤回同意
其他名称：
仅在第 1 周期的 D1 上通过 IV 输注 300mg
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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修正后的 A 组的总生存期 (OS)
大体时间：6个月大时
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OS - 定义为从随机分组日期到死亡日期的时间。
在没有确认死亡的情况下，生存时间将根据最后一次临床评估的日期进行审查
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6个月大时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过 EORTC QLQ-C30 问卷评估的健康相关生活质量 (HRQoL) 在 Arm A 和修正的 Arm A
大体时间：基线，在治疗期间和治疗结束期间每 2 个月一次（直到首次记录的进展日期或死亡日期）
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根据对问卷的回答获得生活质量分数。
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基线，在治疗期间和治疗结束期间每 2 个月一次（直到首次记录的进展日期或死亡日期）
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通过 EORTC QLQ-BIL21 问卷评估的健康相关生活质量 (HRQoL)
大体时间：基线，在治疗期间和治疗结束期间每 2 个月一次（直到首次记录的进展日期或死亡日期）
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根据对问卷的回答获得生活质量分数。
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基线，在治疗期间和治疗结束期间每 2 个月一次（直到首次记录的进展日期或死亡日期）
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A 组和修正后的 A 组无疾病症状或治疗毒性（Q-Twist）的质量调整时间
大体时间：评估长达30个月
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Q-TWiST 分析考虑了三种健康状态，即 TOX、TWiST 和 REL，并为每位患者计算了每种状态的持续时间。
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评估长达30个月
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A 组和修正组 A 的无进展生存期 (PFS)
大体时间：4个月
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根据 iRECIST（CT 扫描成像的集中审查），4 个月时的 PFS 注：CT 扫描成像上的疾病进展必须在 4 周时通过新的成像确认，才能满足 iRECIST 标准。
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4个月
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安全概况 - 所有级别和严重级别（3-5 级）
大体时间：从签署知情同意书至最后一次研究治疗给药后 3 个月
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根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v 5.0，所有级别和严重（3-5 级）不良事件
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从签署知情同意书至最后一次研究治疗给药后 3 个月
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A 组中的 RECIST v1.1 和 iRECIST 标准以及修订后的 A 组
大体时间：2 个月时，在治疗期间和治疗结束时每 2 个月进行一次评估（直到首次记录进展日期或死亡日期，评估长达 30 个月）
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A 组和修订后的 A 组肿瘤反应评估的 RECIST v1.1 和 iRECIST 标准比较
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2 个月时，在治疗期间和治疗结束时每 2 个月进行一次评估（直到首次记录进展日期或死亡日期，评估长达 30 个月）
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A 组和修正 A 组反应的预测标记
大体时间：基线、第 2 个月、第 4 个月、第 8 个月、第 12 个月、第 18 个月、第 24 个月和研究结束（直到首次记录进展日期或死亡日期，评估长达 30 个月）
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A 组和修正 A 组反应预测标记的评估
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基线、第 2 个月、第 4 个月、第 8 个月、第 12 个月、第 18 个月、第 24 个月和研究结束（直到首次记录进展日期或死亡日期，评估长达 30 个月）
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A 组的总生存期 (OS)
大体时间：6个月大时
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OS - 定义为从随机分组日期到死亡日期的时间。
在没有确认死亡的情况下，生存时间将根据最后一次临床评估的日期进行审查
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6个月大时
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Cindy NEUZILLET、Institut Curie site de Saint Cloud
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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度伐单抗的临床试验
-
Riboscience, LLC.招聘中
-
University Medical Center GroningenMartini Hospital Groningen尚未招聘
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Mario Negri Institute for Pharmacological Research招聘中
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Institut für Klinische Krebsforschung IKF GmbH...AstraZeneca尚未招聘
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MedImmune LLC完全的