Durvalumab plus tremelimumab combinatie-immunotherapie met of zonder wekelijkse paclitaxel bij patiënten met gevorderd galwegcarcinoom (BTC) na falen van op platina gebaseerde chemotherapie (IMMUNO-BIL)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken inclusief follow-up.
3. Histologisch of cytologisch bewezen BTC (extrahepatische CCA, intrahepatische CCA of galblaascarcinoom).
4. Falen (gedocumenteerde progressie of toxiciteit) van eerdere op platina gebaseerde (cisplatine of oxaliplatine) therapie (bijv. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Let op: maximaal 1 vorige chemolijn is toegestaan; onderhoudstherapie met chemotherapie of gerichte agentia, met uitzondering van immunotherapie, is toegestaan.
5. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
6. ECOG PS 0-1.
7. Terugkerende of gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor chirurgie, bestraling of gecombineerde modaliteitstherapie met curatieve bedoeling (eerdere resectie van primaire tumor toegestaan).
8. Meetbare of evalueerbare (radiologisch detecteerbare ziekte die niet voldoet aan de RECIST-criteria voor meetbare ziekte) laesies volgens de RECIST v1.1-criteria (CT-scan < 3 weken).
9. Zorg voor weefsel van een gearchiveerd weefselmonster waarvan is vastgesteld en bevestigd dat het beschikbaar is voor onderzoek, of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie.

10. Adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd door het volgende:

    • Serumaspartaataminotransferase (ASAT) en serumalanineaminotransferase (ALAT) < 3 x bovengrens van normaal (ULN)
    • Totaal serumbilirubine < 1,5 ULN
    • Protrombineverhouding > 70%
    • Serumalbumine ≥ 28 g/L
    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
    • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 3.000/μL
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/μL
    • Bloedplaatjes ≥ 100.000/μL
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 ULN of creatinineklaring > 50 ml/min (MDRD).
11. Lichaamsgewicht > 40 kg.
12. Elke andere eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, waaronder chemotherapie, chemo-embolisatietherapie, moleculair gerichte therapie (inclusief anti-angiogenese) en radiotherapie, moet ten minste 2 weken voorafgaand aan registratie en ten minste 3 weken vóór dag 1 van de proef worden stopgezet.
13. Levensverwachting ≥ 3 maanden.

14. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).

    Vrouwen ≥ 50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een chemotherapie-geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

    Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen de 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de behandeling. Zowel vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden als mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een betrouwbare methode van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. zwangerschapspercentage < 1% per jaar); Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen worden geïnstrueerd om zich aan anticonceptie te houden gedurende een periode van 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie of 6 maanden na de laatste dosis paclitaxel. Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met vrouwen die zwanger kunnen worden, zullen worden geïnstrueerd zich te houden aan anticonceptie en moeten afzien van spermadonatie gedurende een periode van 180 dagen na de laatste dosis durvalumab en tremelimumab of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 6 maanden na de laatste dosis paclitaxel.

15. Registratie in een nationaal zorgstelsel (inclusief PUMA).

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) of ondersteunende klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
3. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (onderzoeksproduct, chemotherapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) ≤ 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als er niet voldoende wash-outtijd is opgetreden vanwege het schema of de farmacokinetische eigenschappen van een middel, is een langere wash-outperiode vereist, zoals overeengekomen door AstraZeneca/MedImmune en de onderzoeker.
4. Gemengde histologie (hepatocholangiocarcinoom).
5. Uitgebreide tumor die beide hele lobben massaal vervangt.
6. Obstructieve geelzucht (bilirubine > 1,5 ULN) zonder adequate galdrainage.

7. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥ 2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   • Patiënten met graad ≥ 2 neuropathie worden uitgesloten
   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksarts.
8. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

9. Elke systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse dosis prednison of equivalent) ongeacht de duur van deze corticotherapie

   Opmerking: Uitzonderingen op dit criterium zijn de volgende:

   • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
   • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
   • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).

10. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve HIV 1/2-antilichamen) Opmerking: Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test en een positieve hepatitis B-kernantigeen [HBc]-antilichaamtest) komen in aanmerking.

    Opmerking: Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactietest negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).

11. Diagnose van een tweede maligniteit in de afgelopen 5 jaar, behalve bij adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of in situ carcinoom van de cervix uteri.
12. Voorafgaande behandeling met taxaan of een immuun-ICI, inclusief durvalumab en tremelimumab of een ander anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam.
13. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis; patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen, en geen steroïden > 10 mg/dag prednison of equivalent gebruikt gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling.
14. Ongecontroleerde massale pleurale effusie of massale ascites.

15. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]), waarvoor een systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva) Opmerking: patiënten met vitiligo, alopecia of een chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie uitzondering op dit criterium.

    Opmerking: een geschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon kan in aanmerking komen.

    Opmerking: gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kan in aanmerking komen.

16. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.
17. Toediening van levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze het onderzoeksproduct krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
18. Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel (taxaan, durvalumab of tremelimumab).
19. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, deelname gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren of niet in het beste belang van de deelnemer is, naar de mening van de behandelende arts onderzoeker.
21. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar.
23. Zwangerschap/borstvoeding.
24. Bewaring of voogdij.