Durvalumabe mais Imunoterapia combinada de Tremelimumabe com ou sem paclitaxel semanal em pacientes com carcinoma avançado do trato biliar (BTC) após falha da quimioterapia à base de platina (IMMUNO-BIL)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido do paciente antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
3. BTC comprovado histologicamente ou citologicamente (CCA extra-hepático, CCA intra-hepático ou carcinoma da vesícula biliar).
4. Falha (progressão documentada ou toxicidade) de terapia anterior à base de platina (cisplatina ou oxaliplatina) (por exemplo, GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Obs: é permitido no máximo 1 linha de quimioterapia anterior; terapia de manutenção com quimioterapia ou agente alvo, exceto imunoterapia, será permitida.
5. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo.
6. ECOGPS 0-1.
7. Doença recorrente ou avançada não passível de cirurgia, radiação ou terapia de modalidade combinada com intenção curativa (permitida a ressecção prévia do tumor primário).
8. Lesões mensuráveis ​​ou avaliáveis ​​(doença detectável radiologicamente que não preenche os critérios RECIST para doença mensurável) de acordo com os critérios RECIST v1.1 (TC < 3 semanas).
9. Ter tecido de uma amostra de tecido de arquivo que foi identificada e confirmada como disponível para estudo, ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral.

10. Função adequada do órgão, conforme definido pelo seguinte:

    • Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase sérica (ALT) < 3 x limite superior do normal (LSN)
    • Bilirrubina sérica total < 1,5 LSN
    • Taxa de protrombina > 70%
    • Albumina sérica ≥ 28 g/L
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 3.000/μL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/μL
    • Plaquetas ≥ 100.000/μL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN ou depuração de creatinina > 50 mL/min (MDRD).
11. Peso corporal > 40 kg.
12. Qualquer outra terapia anterior dirigida ao tumor maligno, incluindo quimioterapia, terapia de quimioembolização, terapia alvo molecular (incluindo antiangiogênicos) e radioterapia, deve ser descontinuada pelo menos 2 semanas antes do registro e pelo menos 3 semanas antes do dia 1 do estudo.
13. Expectativa de vida ≥ 3 meses.

14. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).

    Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

    As mulheres participantes em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à administração do primeiro tratamento. Tanto mulheres participantes com potencial para engravidar quanto homens participantes que são sexualmente ativos com mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método confiável de controle de natalidade (ou seja, taxa de gravidez < 1% ao ano); as mulheres com potencial para engravidar serão instruídas a aderir à contracepção por um período de 180 dias após a última dose de durvalumabe e tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 6 meses após a última dose de paclitaxel. Homens participantes sexualmente ativos com mulheres em idade fértil serão instruídos a aderir à contracepção e devem abster-se de doar esperma por um período de 180 dias após a última dose de durvalumabe e tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 6 meses após a última dose de paclitaxel.

15. Registro em um sistema nacional de saúde (PUMA incluído).

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou de cuidados de suporte ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.
3. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (produto experimental, quimioterapia, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) ≤ 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se não tiver ocorrido tempo de eliminação suficiente devido ao cronograma ou às propriedades farmacocinéticas de um agente, será necessário um período de eliminação mais longo, conforme acordado entre a AstraZeneca/MedImmune e o investigador.
4. Histologia mista (hepatocolangiocarcinoma).
5. Tumor extenso substituindo massivamente ambos os lobos inteiros.
6. Icterícia obstrutiva (bilirrubina > 1,5 LSN) sem drenagem biliar adequada.

7. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   • Pacientes com neuropatia de Grau ≥ 2 serão excluídos
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo.
8. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

9. Qualquer corticoterapia sistémica (dose diária > 10 mg de prednisona ou equivalente) qualquer que seja a duração desta corticoterapia

   Nota: As seguintes são exceções a este critério:

   • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
   • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
   • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

10. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos) Observação: Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpo anti-core de hepatite B [HBc] positivo) são elegíveis.

    Nota: Pacientes positivos para anticorpos HCV são elegíveis apenas se o teste de reação em cadeia da polimerase for negativo para ácido ribonucléico (RNA) HCV.

11. Diagnóstico de qualquer segunda malignidade nos últimos 5 anos, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ do colo do útero.
12. Tratamento prévio com taxano ou qualquer ICI imune, incluindo durvalumabe e tremelimumabe ou qualquer outro anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4.
13. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa; pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo metástases e não estão usando esteróides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 14 dias antes do tratamento experimental.
14. Derrame pleural maciço descontrolado ou ascite maciça.

15. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]), que requer tratamento sistêmico (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras) Nota: Pacientes com vitiligo, alopecia ou qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica são exceção a este critério.

    Nota: A história de hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide pode ser elegível.

    Nota: O diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime de insulina estável pode ser elegível.

16. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
17. Administração de vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo o produto experimental e até 30 dias após a última dose do produto experimental.
18. Alergia conhecida ou suspeita ou hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo (taxano, durvalumabe ou tremelimumabe).
19. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação durante todo o estudo ou não ser do melhor interesse do participante, na opinião do tratamento investigador.
21. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
22. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose do produto experimental Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
23. Gravidez/lactação.
24. Tutela ou tutela.