Inmunoterapia combinada de durvalumab más tremelimumab con o sin paclitaxel semanal en pacientes con carcinoma avanzado de las vías biliares (BTC) después del fracaso de la quimioterapia basada en platino (IMMUNO-BIL)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
3. BTC comprobado histológica o citológicamente (CCA extrahepático, CCA intrahepático o carcinoma de vesícula biliar).
4. Fracaso (progresión documentada o toxicidad) de una terapia previa basada en platino (cisplatino u oxaliplatino) (p. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Nota: se permite un máximo de 1 línea de quimioterapia previa; Se permitirá la terapia de mantenimiento con quimioterapia o agente dirigido, excepto la inmunoterapia.
5. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio.
6. ECOG PS 0-1.
7. Enfermedad recidivante o avanzada no susceptible de cirugía, radiación o terapia de modalidad combinada con intención curativa (se permite la resección previa del tumor primario).
8. Lesiones medibles o evaluables (enfermedad detectable radiológicamente que no cumple con los criterios RECIST para enfermedad medible) según los criterios RECIST v1.1 (tomografía computarizada < 3 semanas).
9. Tener tejido de una muestra de tejido de archivo que se haya identificado y confirmado como disponible para el estudio, o una biopsia central o por escisión recientemente obtenida de una lesión tumoral.

10. Función adecuada del órgano, definida por lo siguiente:

    • Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa sérica (ALT) < 3 veces el límite superior de lo normal (LSN)
    • Bilirrubina sérica total < 1,5 ULN
    • Relación de protrombina > 70%
    • Albúmina sérica ≥ 28 g/L
    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
    • Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 3000/μL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100.000/μL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (MDRD).
11. Peso corporal > 40 kg.
12. Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la quimioterapia, la terapia de quimioembolización, la terapia molecular dirigida (incluidos los antiangiogénicos) y la radioterapia, debe interrumpirse al menos 2 semanas antes del registro y al menos 3 semanas antes del día 1 del ensayo.
13. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

14. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

    Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace > 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

    Las mujeres participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del tratamiento. Tanto las mujeres participantes en edad fértil como los hombres participantes sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo fiable (es decir, tasa de embarazo < 1% por año); Se indicará a las mujeres en edad fértil que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 180 días después de la última dosis de durvalumab y tremelimumab o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 6 meses después de la última dosis de paclitaxel. Se indicará a los hombres participantes sexualmente activos con mujeres en edad fértil que sigan los métodos anticonceptivos y que se abstengan de donar esperma durante un período de 180 días después de la última dosis de durvalumab y tremelimumab o 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 6 meses después de la última dosis de paclitaxel.

15. Alta en un sistema nacional de salud (incluido PUMA).

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o de atención de apoyo o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
3. Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (producto en investigación, quimioterapia, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales) ≤ 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al cronograma oa las propiedades farmacocinéticas de un agente, se requerirá un período de lavado más largo, según lo acordado por AstraZeneca/MedImmune y el investigador.
4. Histología mixta (hepatocolangiocarcinoma).
5. Tumor extenso reemplazando masivamente ambos lóbulos completos.
6. Ictericia obstructiva (bilirrubina > 1,5 ULN) sin drenaje biliar adecuado.

7. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   • Se excluirán los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
8. Historia del trasplante alogénico de órganos.

9. Cualquier terapia con esteroides sistémicos (> 10 mg de dosis diaria de prednisona o equivalente) cualquiera que sea la duración de esta corticoterapia

   Nota: Las siguientes son excepciones a este criterio:

   • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
   • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
   • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

10. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos) Nota: Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [HBc]) son elegibles.

    Nota: Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

11. Diagnóstico de cualquier segunda neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino.
12. Tratamiento previo con taxano o cualquier ICI inmunitario, incluidos durvalumab y tremelimumab o cualquier otro anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4.
13. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa; Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides > 10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 14 días antes del tratamiento de prueba.
14. Derrame pleural masivo no controlado o ascitis masiva.

15. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc]), que ha requerido tratamiento sistémico (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) excepción a este criterio.

    Nota: Los antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles.

    Nota: la diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable puede ser elegible.

16. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
17. Administración de vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio Nota: Los pacientes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben el producto en investigación y hasta 30 días después de la última dosis del producto en investigación.
18. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes del fármaco del estudio (taxano, durvalumab o tremelimumab).
19. Intervalo QT medio corregido por frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación durante todo el ensayo o no sea lo mejor para el participante, en opinión del médico tratante. investigador.
21. Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
22. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
23. Embarazo/lactancia.
24. Tutela o tutela.