Комбинированная иммунотерапия дурвалумаб плюс тремелимумаб с еженедельным введением паклитаксела или без него у пациентов с распространенной карциномой желчевыводящих путей (BTC) после неэффективности химиотерапии на основе платины (IMMUNO-BIL)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие, полученное от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Желание и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
3. Гистологически или цитологически доказанная ВТС (внепеченочная ОСА, внутрипеченочная ОСА или карцинома желчного пузыря).
4. Неэффективность (задокументированное прогрессирование или токсичность) предшествующей терапии препаратами платины (цисплатин или оксалиплатин) (например, GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Примечание: допускается не более 1 предыдущей линии химиотерапии; будет разрешена поддерживающая терапия химиотерапией или таргетным агентом, кроме иммунотерапии.
5. Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования.
6. ЭКОГ ПС 0-1.
7. Рецидивирующее или далеко зашедшее заболевание, не поддающееся хирургическому вмешательству, лучевой или комбинированной терапии с лечебной целью (допускается предыдущая резекция первичной опухоли).
8. Поддающиеся измерению или оценке (радиологически обнаруживаемое заболевание, которое не соответствует критериям RECIST для измеримого заболевания) поражения в соответствии с критериями RECIST v1.1 (КТ-сканирование < 3 недель).
9. Иметь ткань из архивного образца ткани, которая была идентифицирована и подтверждена как доступная для исследования, или недавно полученная основная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения.

10. Адекватная функция органов, определяемая следующим:

    • Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 x верхняя граница нормы (ВГН)
    • Общий билирубин сыворотки < 1,5 ВГН
    • Протромбиновый коэффициент > 70%
    • Сывороточный альбумин ≥ 28 г/л
    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
    • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 3000/мкл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 ВГН или клиренс креатинина > 50 мл/мин (MDRD).
11. Масса тела > 40 кг.
12. Любая другая предшествующая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая химиотерапию, химиоэмболизационную терапию, молекулярную таргетную терапию (включая антиангиогенные препараты) и лучевую терапию, должна быть прекращена не менее чем за 2 недели до регистрации и не менее чем за 3 недели до 1-го дня исследования.
13. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

14. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

    Женщины в возрасте ≥ 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструации > 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

    Женщины-участницы детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до первого введения лечения. Как женщины-участницы детородного возраста, так и мужчины-участники, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, должны согласиться использовать надежный метод контроля над рождаемостью (т.е. частота наступления беременности < 1% в год); женщинам детородного возраста будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 180 дней после приема последней дозы дурвалумаба и тремелимумаба или 90 дней после приема последней дозы монотерапии дурвалумабом или 6 месяцев после приема последней дозы паклитаксела. Мужчины-участники, ведущие половую жизнь с женщинами детородного возраста, будут проинструктированы о соблюдении мер контрацепции и должны воздерживаться от донорства спермы в течение 180 дней после приема последней дозы дурвалумаба и тремелимумаба или 90 дней после приема последней дозы монотерапии дурвалумабом или 6 дней. месяцев после последней дозы паклитаксела.

15. Регистрация в национальной системе здравоохранения (включая PUMA).

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
2. Параллельная регистрация в другом клиническом исследовании, если только это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или клиническое исследование с поддерживающей терапией или в течение периода наблюдения интервенционного исследования.
3. Получение последней дозы противораковой терапии (исследуемый продукт, химиотерапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела) ≤ 21 дня до первой дозы исследуемого препарата. Если достаточное время вымывания не было достигнуто из-за графика или фармакокинетических свойств агента, потребуется более длительный период вымывания по согласованию между AstraZeneca/MedImmune и исследователем.
4. Смешанная гистология (гепатохолангиокарцинома).
5. Обширная опухоль, массивно замещающая обе доли целиком.
6. Механическая желтуха (билирубин > 1,5 ВГН) без адекватного оттока желчи.

7. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥ 2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

   • Пациенты с невропатией ≥ 2 степени будут исключены.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
8. История аллогенной трансплантации органов.

9. Любая системная стероидная терапия (> 10 мг суточной дозы преднизолона или эквивалента) независимо от продолжительности этой кортикотерапии.

   Примечание. Исключениями из этого критерия являются:

   • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
   • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
   • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).

10. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2) Примечание. Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на HBsAg и положительный результат теста на антитела к коровому антигену гепатита В [HBc]) имеют право на участие.

    Примечание. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если тест полимеразной цепной реакции дал отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

11. Диагноз любого вторичного злокачественного новообразования в течение последних 5 лет, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
12. Предварительное лечение таксаном или любым иммунным ICI, включая дурвалумаб и тремелимумаб, или любым другим антителом против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4.
13. Известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит; пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 4 недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды > 10 мг/день преднизолона или эквивалента в течение по крайней мере 14 дней до пробного лечения.
14. Неконтролируемый массивный плеврит или массивный асцит.

15. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и т.д.]), которые требуют системного лечения (т. е. с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). исключение из этого критерия.

    Примечание. Гипотиреоз, связанный с аутоиммунным заболеванием, в анамнезе на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы может быть приемлемым.

    Примечание: Контролируемый сахарный диабет 1 типа при стабильном режиме инсулинотерапии может соответствовать требованиям.

16. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
17. Введение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Пациенты, если они включены, не должны получать живую вакцину во время получения исследуемого продукта и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого продукта.
18. Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов или любому из вспомогательных веществ исследуемого препарата (таксан, дурвалумаб или тремелимумаб).
19. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) ≥ 470 мс.
20. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию в течение всего периода исследования или не в интересах участника, по мнению лечащего врача. следователь.
21. Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
22. Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого продукта.
23. Беременность/лактация.
24. Опека или попечительство.