Durvalumab Plus Tremelimumab Kombinált immunterápia heti paklitaxellel vagy anélkül előrehaladott epeúti karcinómában (BTC) szenvedő betegeknél a platina alapú kemoterápia sikertelensége után (IMMUNO-BIL)

Bevételi kritériumok:

1. A betegtől kapott írásos beleegyezés a protokollhoz kapcsolódó eljárások elvégzése előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
2. Hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt BTC (extrahepatikus CCA, intrahepatikus CCA vagy epehólyag karcinóma).
4. Korábbi platina alapú (ciszplatin vagy oxaliplatin) terápia sikertelensége (dokumentált progresszió vagy toxicitás) (pl. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Megjegyzés: legfeljebb 1 korábbi kemoterápiás vonal megengedett; a fenntartó terápia kemoterápiával vagy célzott szerrel, az immunterápia kivételével, megengedett.
5. Életkor ≥ 18 év a tanulmányba lépéskor.
6. ECOG PS 0-1.
7. Visszatérő vagy előrehaladott betegség, amely nem kezelhető sebészeti beavatkozással, sugárkezeléssel vagy kombinált kezelési céllal (az elsődleges daganat korábbi reszekciója megengedett).
8. Mérhető vagy értékelhető (radiológiailag kimutatható betegség, amely nem teljesíti a mérhető betegség RECIST kritériumait) elváltozások a RECIST v1.1 kritériumai szerint (CT-vizsgálat < 3 hét).
9. Rendelkezzen olyan archív szövetmintából származó szövettel, amelyet azonosítottak és megerősítettek, hogy rendelkezésre áll a vizsgálathoz, vagy újonnan kapott mag- vagy kivágási biopsziával egy daganatos elváltozásról.

10. Megfelelő szervműködés, az alábbiak szerint:

    • A szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) és a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának 3-szorosa (ULN)
    • A teljes szérum bilirubin < 1,5 ULN
    • protrombin arány > 70%
    • Szérum albumin ≥ 28 g/L
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 3000/μL
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/μL
    • Vérlemezkék ≥ 100 000/μL
    • A szérum kreatinin ≤ 1,5 ULN vagy kreatinin clearance > 50 ml/perc (MDRD).
11. Testtömeg > 40 kg.
12. A rosszindulatú daganatra irányuló minden egyéb korábbi terápiát, beleértve a kemoterápiát, a kemoembolizációs terápiát, a molekuláris célzott terápiát (beleértve az antiangiogén szereket is) és a sugárterápiát, legalább 2 héttel a regisztráció előtt és legalább 3 héttel a vizsgálat első napja előtt fel kell függeszteni.
13. Várható élettartam ≥ 3 hónap.

14. A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

    Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).

    Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó menses > 1 éve, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia).

    A fogamzóképes korban részt vevő nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük az első kezelést megelőző 7 napon belül. Mind a fogamzóképes korú női résztvevőknek, mind a fogamzóképes korú nőkkel szexuálisan aktív férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megbízható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak (pl. terhességi arány < 1% évente); a fogamzóképes korú nőket arra kell utasítani, hogy a durvalumab és a tremelimumab utolsó adagját követő 180 napig, vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig, illetve a paklitaxel utolsó adagja után 6 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást. A fogamzóképes korú nőkkel szexuálisan aktív résztvevő férfiakat utasítani kell, hogy tartsák be a fogamzásgátlást, és tartózkodniuk kell a spermaadástól a durvalumab és tremelimumab utolsó adagja után 180 napig, vagy a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig, vagy 6 hónappal a paklitaxel utolsó adagja után.

15. Regisztrálás a nemzeti egészségügyi rendszerben (a PUMA-val együtt).

Kizárási kritériumok:

1. A vizsgálat tervezésében és/vagy lebonyolításában való részvétel (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik).
2. Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) vagy szupportív kezelési klinikai vizsgálatról van szó, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszakában.
3. A rákellenes terápia utolsó adagjának beérkezése (vizsgálati készítmény, kemoterápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek) ≤ 21 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. Ha a hatóanyag ütemezése vagy farmakokinetikai tulajdonságai miatt nem következett be elegendő kimosódási idő, hosszabb kimosási időszakra lesz szükség, az AstraZeneca/MedImmune és a vizsgáló megállapodása szerint.
4. Vegyes szövettan (hepatocholangiocarcinoma).
5. Kiterjedt daganat, amely masszívan helyettesíti mindkét teljes lebenyet.
6. Obstruktív sárgaság (bilirubin > 1,5 ULN) megfelelő epeelvezetés nélkül.

7. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥ 2 korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

   • A ≥ 2. fokozatú neuropathiában szenvedő betegek kizárásra kerülnek
   • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab- vagy tremelimumab-kezelés, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.
8. Allogén szervátültetés története.

9. Bármilyen szisztémás szteroid terápia (> 10 mg napi adag prednizon vagy azzal egyenértékű), a kortikoterápia időtartamától függetlenül

   Megjegyzés: A következők kivételek e feltétel alól:

   • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
   • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
   • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).

10. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), a hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), a hepatitis C-t vagy a humán immunhiányos vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek) Megjegyzés: A korábban HBV-fertőzésben vagy megszűnt HBV-fertőzésben szenvedő betegek (amelyek negatív HBsAg-teszttel és pozitív hepatitis B magantigén [HBc] antitest-teszttel rendelkeznek) jogosultak.

    Megjegyzés: A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció tesztje negatív a HCV ribonukleinsavra (RNS).

11. Bármely második rosszindulatú daganat diagnosztizálása az elmúlt 5 évben, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, illetve a méhnyak in situ karcinómáját.
12. Előzetes kezelés taxánnal vagy bármilyen immunrendszeri ICI-vel, beleértve a durvalumabot és a tremelimumabot, vagy bármely más anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 vagy anti-CTLA-4 antitestet.
13. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás; A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig képalkotó vizsgálat szerint a progresszióra nincs bizonyíték, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem alkalmaznak napi 10 mg-nál nagyobb prednizont vagy azzal egyenértékű szteroidokat a vizsgálati kezelés előtt legalább 14 napig.
14. Kontrollálatlan masszív pleurális folyadékgyülem vagy masszív ascites.

15. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]), amely szisztémás kezelést igényel (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív szerek alkalmazásával) Megjegyzés: Vitiligo, alopecia vagy bármilyen krónikus, szisztémás terápiát nem igénylő bőrbetegségben szenvedő betegek kivétel ez alól a kritérium alól.

    Megjegyzés: Az anamnézisben szereplő autoimmun eredetű hypothyreosis megfelelő pajzsmirigypótló hormon stabil dózisa mellett szerepelhet.

    Megjegyzés: A stabil inzulinkezelés mellett kezelt 1-es típusú diabetes mellitus alkalmas lehet.

16. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásbeli, tájékozott beleegyezését.
17. Élő vakcina beadása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül Megjegyzés: Ha bekerülnek a betegekbe, nem kaphatnak élő vakcinát, amíg a vizsgálati készítményt kapják, és legfeljebb 30 nappal a vizsgálati készítmény utolsó adagja után.
18. Ismert vagy feltételezett allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy a vizsgálati gyógyszer bármely segédanyagával (taxán, durvalumab vagy tremelimumab) szemben.
19. A pulzusszámmal korrigált átlagos QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, zavarhatja a részvételt a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a kezelő véleménye szerint nem szolgálja a résztvevő legjobb érdekét nyomozó.
21. Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
22. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 28 napon belül Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi sebészeti beavatkozása elfogadható palliatív célból.
23. Terhesség/szoptatás.
24. Gyámság vagy gyámság.