Durvalumab Plus Tremelimumab kombinasjonsimmunterapi med eller uten ukentlig paklitaksel hos pasienter med avansert galleveis karsinom (BTC) etter svikt i platinabasert kjemoterapi (IMMUNO-BIL)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke innhentet fra pasienten før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien inkludert gjennomgå behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
3. Histologisk eller cytologisk bevist BTC (ekstrahepatisk CCA, intrahepatisk CCA eller galleblærekarsinom).
4. Svikt (dokumentert progresjon eller toksisitet) av tidligere platinabasert (cisplatin eller oksaliplatin) behandling (f.eks. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Merk: maksimalt 1 tidligere kjemoterapilinje er tillatt; vedlikeholdsbehandling med kjemoterapi eller målrettet middel, unntatt immunterapi, vil være tillatt.
5. Alder ≥ 18 år ved studiestart.
6. ECOG PS 0-1.
7. Tilbakevendende eller avansert sykdom som ikke er mottakelig for kirurgi, stråling eller kombinert modalitetsterapi med kurativ hensikt (tidligere reseksjon av primærtumor tillatt).
8. Målbare eller evaluerbare (radiologisk påvisbar sykdom som ikke oppfyller RECIST-kriteriene for målbar sykdom) lesjoner i henhold til RECIST v1.1-kriterier (CT-skanning < 3 uker).
9. Ha vev fra en arkivvevsprøve som har blitt identifisert og bekreftet som tilgjengelig for studier, eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon.

10. Tilstrekkelig organfunksjon, som definert av følgende:

    • Serumaspartataminotransferase (AST) og serumalaninaminotransferase (ALT) < 3 x øvre normalgrense (ULN)
    • Totalt serumbilirubin < 1,5 ULN
    • Protrombinforhold > 70 %
    • Serumalbumin ≥ 28 g/L
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 3000/μL
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/μL
    • Blodplater ≥ 100 000/μL
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance > 50 ml/min (MDRD).
11. Kroppsvekt > 40 kg.
12. Enhver annen tidligere behandling rettet mot den ondartede svulsten, inkludert kjemoterapi, kjemoemboliseringsterapi, molekylær målrettet terapi (inkludert antiangiogene midler) og strålebehandling, må seponeres minst 2 uker før registrering og minst 3 uker før dag 1 på utprøving.
13. Forventet levealder ≥ 3 måneder.

14. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

    Kvinner ≥ 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menopause. mens > 1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før første behandlingsadministrering. Både kvinnelige deltakere i fertil alder og menn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder må godta å bruke en pålitelig prevensjonsmetode (dvs. graviditetsrate < 1 % per år); kvinner i fertil alder vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 180 dager etter siste dose av durvalumab og tremelimumab eller 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 6 måneder etter siste dose med paklitaksel. Menn deltakere som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder vil bli instruert om å følge prevensjon og må avstå fra sæddonasjon i en periode på 180 dager etter siste dose av durvalumab og tremelimumab eller 90 dager etter siste dose av durvalumab monoterapi eller 6 måneder etter siste dose paklitaksel.

15. Registrering i et nasjonalt helsevesen (PUMA inkludert).

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
2. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) eller klinisk støttende behandling eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.
3. Mottak av siste dose av kreftbehandling (undersøkelsesprodukt, kjemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis det ikke har oppstått tilstrekkelig utvaskingstid på grunn av skjemaet eller farmakokinetikken til et middel, vil en lengre utvaskingsperiode være nødvendig, som avtalt mellom AstraZeneca/MedImmune og utrederen.
4. Blandet histologi (hepatocholangiokarsinom).
5. Omfattende svulst som massivt erstatter begge hele lappene.
6. Obstruktiv gulsott (bilirubin > 1,5 ULN) uten tilstrekkelig biliær drenering.

7. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   • Pasienter med grad ≥ 2 nevropati vil bli ekskludert
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
8. Historie om allogen organtransplantasjon.

9. Enhver systemisk steroidbehandling (> 10 mg daglig dose prednison eller tilsvarende) uansett varighet av denne kortikoterapien

   Merk: Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
   • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).

10. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer) Merk: Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv hepatitt B-kjerneantigen [HBc]-antistofftest) er kvalifisert.

    Merk: Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonstesting er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).

11. Diagnostisering av andre maligniteter i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller in situ karsinom i livmorhalsen.
12. Tidligere behandling med taxan eller en hvilken som helst immun ICI, inkludert durvalumab og tremelimumab eller andre anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antistoffer.
13. Kjente aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt; Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende i minst 14 dager før prøvebehandling.
14. Ukontrollert massiv pleural effusjon eller massiv ascites.

15. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]), som har krevd systemisk behandling (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immundempende legemidler) Merk: Pasienter med vitiligo, alopecia eller en hvilken som helst kronisk hudlidelse som ikke krever systemisk terapi er unntak fra dette kriteriet.

    Merk: Anamnese med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert.

    Merk: Kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert.

16. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatriske situasjoner som ville/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekravet, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
17. Administrering av levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Merk: Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine mens de får undersøkelsesprodukt og inntil 30 dager etter siste dose undersøkelsesprodukt.
18. Kjent eller mistenkt allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer (taxane, durvalumab eller tremelimumab).
19. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Anamnese eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakelse under hele forsøkets varighet, eller ikke er i deltakerens beste interesse, etter den behandlendes oppfatning etterforsker.
21. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
22. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av undersøkelsesproduktet. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
23. Graviditet/amming.
24. Veiledning eller vergemål.