Durvalumab Plus Tremelimumab kombinationsimmunterapi med eller utan veckovis paklitaxel hos patienter med avancerad gallvägskarcinom (BTC) efter misslyckande med platinabaserad kemoterapi (IMMUNO-BIL)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke erhållits från patienten innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Vill och kan följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
3. Histologiskt eller cytologiskt bevisad BTC (extrahepatisk CCA, intrahepatisk CCA eller gallblåsecancer).
4. Misslyckande (dokumenterad progression eller toxicitet) av tidigare platinabaserad (cisplatin eller oxaliplatin) behandling (t.ex. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Obs: maximalt 1 tidigare kemoterapilinje är tillåten; underhållsbehandling med kemoterapi eller målinriktat medel, förutom immunterapi, kommer att tillåtas.
5. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart.
6. ECOG PS 0-1.
7. Återkommande eller avancerad sjukdom som inte är mottaglig för kirurgi, strålning eller kombinerad modalitetsterapi med kurativ avsikt (tidigare resektion av primärtumör tillåten).
8. Mätbara eller evaluerbara (radiologiskt detekterbar sjukdom som inte uppfyller RECIST-kriterierna för mätbar sjukdom) lesioner enligt RECIST v1.1-kriterier (CT-skanning < 3 veckor).
9. Ha vävnad från ett arkivvävnadsprov som har identifierats och bekräftats som tillgängligt för studier, eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada.

10. Adekvat organfunktion, enligt definitionen av följande:

    • Serumaspartataminotransferas (AST) och serumalaninaminotransferas (ALT) < 3 x övre normalgräns (ULN)
    • Totalt serumbilirubin < 1,5 ULN
    • Protrombinkvot > 70 %
    • Serumalbumin ≥ 28 g/L
    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
    • Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 3 000/μL
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/μL
    • Trombocyter ≥ 100 000/μL
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance > 50 ml/min (MDRD).
11. Kroppsvikt > 40 kg.
12. All annan tidigare behandling riktad mot den maligna tumören, inklusive kemoterapi, kemoemboliseringsterapi, molekylärt riktad terapi (inklusive antiangiogenetika) och strålbehandling, måste avbrytas minst 2 veckor före registrering och minst 3 veckor före dag 1 på försök.
13. Förväntad livslängd ≥ 3 månader.

14. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    Kvinnor < 50 år anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).

    Kvinnor ≥ 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

    Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första behandlingen. Både kvinnliga deltagare i fertil ålder och manliga deltagare som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en pålitlig metod för preventivmedel (dvs. graviditetsfrekvens < 1 % per år); kvinnor i fertil ålder kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab och tremelimumab eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 6 månader efter den sista dosen av paklitaxel. Män deltagare som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder kommer att instrueras att följa preventivmedel och måste avstå från spermiedonation under en period av 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab och tremelimumab eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 6 månader efter den sista dosen av paklitaxel.

15. Registrering i ett nationellt hälso- och sjukvårdssystem (PUMA ingår).

Exklusions kriterier:

1. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
2. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) eller stödjande vård eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.
3. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (undersökningsprodukt, kemoterapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) ≤ 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Om tillräcklig utvaskningstid inte har inträffat på grund av schemat eller farmakokinetiska egenskaper hos ett medel, kommer en längre uttvättningsperiod att krävas, enligt överenskommelse mellan AstraZeneca/MedImmune och utredaren.
4. Blandhistologi (hepatocholangiocarcinom).
5. Omfattande tumör som massivt ersätter båda hela loberna.
6. Obstruktiv gulsot (bilirubin > 1,5 ULN) utan adekvat galldränage.

7. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   • Patienter med grad ≥ 2 neuropati kommer att exkluderas
   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren.
8. Historik om allogen organtransplantation.

9. All systemisk steroidbehandling (> 10 mg daglig dos av prednison eller motsvarande) oavsett varaktigheten av denna kortikoterapi

   Obs: Följande är undantag från detta kriterium:

   • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
   • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
   • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).

10. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2 antikroppar) Obs: Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som att ha ett negativt HBsAg-test och ett positivt hepatit B-kärnantigen [HBc]-antikroppstest) är berättigade.

    Obs: Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionstestning är negativ för HCV-ribonukleinsyra (RNA).

11. Diagnos av andra maligniteter inom de senaste 5 åren, förutom adekvat behandlad basalcells- eller skivepitelcancer eller in situ-karcinom i livmoderhalsen.
12. Tidigare behandling med taxan eller någon immun ICI, inklusive durvalumab och tremelimumab eller någon annan anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller anti-CTLA-4 antikropp.
13. Kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit; patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande under minst 14 dagar före försöksbehandling.
14. Okontrollerad massiv pleurautgjutning eller massiv ascites.

15. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves' sjukdom, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]), som har krävt systemisk behandling (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel) Obs: Patienter med vitiligo, alopeci eller någon kronisk hudsjukdom som inte kräver systemisk terapi är undantag från detta kriterium.

    Obs: Historik av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kan vara berättigad.

    Obs: Kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulinkur kan vara lämplig.

16. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
17. Administrering av levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. Obs! Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under tiden de får prövningsprodukt och upp till 30 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.
18. Känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen (taxan, durvalumab eller tremelimumab).
19. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa deltagandet under hela prövningens varaktighet eller inte är i deltagarens bästa intresse, enligt den behandlandes uppfattning forskare.
21. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
22. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av undersökningsprodukten. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
23. Graviditet/amning.
24. Handledning eller förmynderskap.