プラチナベースの化学療法の失敗後の進行性胆道癌（BTC）患者における毎週のパクリタキセルを伴うまたは伴わないデュルバルマブとトレメリムマブの併用免疫療法 (IMMUNO-BIL)
プラチナベースの化学療法が失敗した後の進行性胆道癌（BTC）患者における毎週のパクリタキセルを伴うまたは伴わないデュルバルマブとトレメリムマブの併用免疫療法：無作為化非比較2群第II相研究
IMMUNO-BIL は、非比較の無作為化 1:1 第 II 相試験です。 この研究では、プラチナベースの化学療法が失敗した後の進行したBTC患者におけるデュルバルマブとトレメリムマブの組み合わせの有効性と安全性を毎週のパクリタキセルの有無にかかわらず評価します。
2019 年 6 月 25 日に、デュルバルマブ + トレメリムマブとパクリタキセルの併用群 (アーム B) で最大 DLT イベント数 (6/10) に達しました。 プロトコルに記載されているポコック境界に従って、GERCOR は研究を更新して、Arm B (デュルバルマブ + トレメリムマブとパクリタキセル) への登録を中止しました。 IDMC はアーム A で安全性に関する懸念を提起しませんでした。その結果、研究は無作為化せずにアーム A (デュルバルマブとトレメリムマブ) のみで再開されます。
ARM Bの廃止（2019年6月）：デュルバルマブ＋トレメリムマブ＋パクリタキセル
1 サイクルは 4 週間に相当します (D1=D28)。デュルバルマブ: 進行または許容できない毒性または同意の撤回まで、D1 に IV 注入により 1,500 mg。
トレメリムマブ: 最初の 4 サイクルの D1 に IV 注入により 75 mg。 パクリタキセル: 80 mg/m2、毎週 3 週間 (D1-D8-D15)、IV 注入により、進行または許容できない毒性または同意の撤回まで (少なくとも 6 サイクル、治験責任医師の裁量による)。
2020年12月：Study 22試験の結果に基づくトレメリムマブの用量変更（Kelley RK, et al. ASCO20 Virtual Scientific Program 2020) は、デュルバルマブとの併用で 75 mg の 4 回投与 (サイクル 1 からサイクル 4) の代わりに、トレメリムマブ 300 mg の 1 回投与 (サイクル 1) で、安全性の懸念なしに有効性 (奏効率および無増悪生存期間) の増加を示しています。肝細胞がんでは Q4W で 1,500 mg。 これらの結果を受けて、トレメリムマブ 75 mg x 4 スケジュールを 300 mg x 1 スケジュールに変更しました。 この投与スケジュールの有効性を適切に評価するには、さらに 106 人の患者を含める必要があります。
ARM A : デュルバルマブ + トレメリムマブ (2020 年 12 月 31 日より前に含まれる患者) 1 サイクルは 4 週間に相当します (D1=D28)。
デュルバルマブ: 進行または許容できない毒性または同意の撤回まで、D1 に IV 注入により 1,500 mg。
トレメリムマブ: 最初の 4 サイクルの D1 に IV 注入により 75 mg。
調査の概要
詳細な説明
胆道癌 (BTC、症例の 90% 以上が腺癌) は、肝細胞癌 (フランスでは年間 2,000 例の新規症例) に次ぐ発生率の 2 番目の原発性肝腫瘍です。
胆道悪性腫瘍の予後は不良で、5 年全生存率 (OS) は約 10 ～ 15% であり、ほとんどの場合、診断が遅れ、進行した段階にあることが原因です。
進行性BTCでは、化学療法のゲムシタビンとプラチナ（シスプラチン[GEMCIS]またはオキサリプラチン[GEMOX]）の2剤併用療法が標準的な一次治療であり、現在までにこの適応症で検証された標的療法はありません。 セカンドラインの治療基準はありません。化学療法 (主に 5-FU ベースの併用) では、無増悪生存期間 (PFS) の中央値と OS がそれぞれ約 2 ～ 3 か月と 6 ～ 7 か月と限られており、新しい治療選択肢の探索が正当化されます。
免疫療法 (主に免疫チェックポイント阻害剤 [ICI]) は、がん治療に新たな機会をもたらしました。 したがって、抗 CTLA-4 および抗 PD-1/PD-L1 モノクローナル抗体 (mAb) は、いくつかの癌で強力な臨床活性を示し、FDA の承認を得ています。 最近のデータは、抗 PD-1 mAb を PD-L1 陽性の前治療済み進行 BTC の単剤療法として使用した有望な結果を示しました。 進行した BTC 患者における二次化学療法と組み合わせた ICI の効果は、これまで調査されていません。
プラチナ塩は「免疫原性細胞死」を誘発することができます。 したがって、プラチナによる以前の治療は、腫瘍の免疫原性と免疫療法、特に ICI に対する感受性を高める可能性があります。 プラチナベースの化学療法が失敗した後の二次設定は、高度なBTCで免疫療法をテストするための最適な生物学的状況になる可能性があります.
デュルバルマブは、ヒト免疫グロブリン (Ig) G1 カッパ (IgG1κ) 抗 PD-L1 mAb です。 Tremelimumab は、ヒト IgG2 抗 CTLA-4 mAb です。 パクリタキセルは、タキサン系に属する化学療法です。 タキサンは、腫瘍の感受性を高め、免疫系を活性化することにより、免疫療法の効果を高める可能性があります。 タキサンは進行性胆道がんの一部の患者に使用されます。
これらのデータは、BTCが免疫療法の優れた候補である可能性があることを示唆しています. 抗 CTL4 と抗 PD1/PD-L1 mAb の組み合わせは、免疫炎症を起こしている BTC と炎症を起こしていない BTC、および PD-L1 の高い腫瘍と低い腫瘍の両方で活性があると予想されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Besançon、フランス
- CHRU Jean Minjoz
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Bordeaux、フランス
- Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine
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Boulogne-sur-Mer、フランス
- Hôpital Duchenne
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Brest、フランス
- CHU Morvan
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Clichy、フランス
- Hôpital Beaujon
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Creil、フランス
- CHPSO Site de Creil
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Créteil、フランス
- Chu Henri Mondor
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Dijon、フランス
- CHU Dijon
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Dijon、フランス
- Centre Georges François Leclerc
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Dunkerque、フランス
- Institut Andrée Dutreix
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Levallois-Perret、フランス
- Institut hospitalier franco-britannique
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Lille、フランス
- CHRU Lille
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Lyon、フランス
- Centre Leon Berard
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Lyon、フランス
- Hopital Prive Jean Mermoz
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Marseille、フランス
- Hôpital La Timone
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Montpellier、フランス
- Hopital Saint Eloi
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Nantes、フランス
- Hopital Prive du Confluent SAS
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Paris、フランス
- Institut Mutualiste Montsouris
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Paris、フランス
- Hôpital Saint Antoine
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Paris、フランス
- Hopital Cochin
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Pessac、フランス
- Hopital Haut Lévêque
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Poitiers、フランス
- CHU Poitiers
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Reims、フランス
- CHU Robert Debré
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Rennes、フランス
- Centre Eugène Marquis
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Saint Cloud、フランス
- Institut Curie
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Saint-Germain-en-Laye、フランス
- CHI Poissy Saint Germain
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Strasbourg、フランス
- Centre Paul Strauss
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Villejuif、フランス
- Insitut Gustave Roussy
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- スクリーニング評価を含む、プロトコル関連の手順を実行する前に、患者から得られた書面によるインフォームドコンセント。
- -治療を受けることを含む研究期間中のプロトコルに喜んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。
- -組織学的または細胞学的に証明されたBTC（肝外CCA、肝内CCA、または胆嚢癌）。
- -以前のプラチナベースの（シスプラチンまたはオキサリプラチン）療法の失敗（記録された進行または毒性）（例： GEMCIS、GEMOX、FOLFIRINOX) 注: 過去の化学療法ラインは最大 1 つまで許可されます。免疫療法を除く、化学療法または標的薬剤による維持療法は許可されます。
- -研究登録時の年齢が18歳以上。
- ECOG PS 0-1。
- 治癒を目的とした手術、放射線療法、または集学的治療の対象とならない再発性または進行性疾患（原発腫瘍の以前の切除が許可されている）。
- -RECIST v1.1基準（CTスキャン<3週間）による測定可能または評価可能な（測定可能な疾患のRECIST基準を満たさない放射線学的に検出可能な疾患）病変。
- 研究に利用できることが特定され確認されたアーカイブ組織サンプルからの組織、または腫瘍病変のコア生検または切除生検を新たに取得します。
以下によって定義される適切な臓器機能：
- -血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）および血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）<3 x正常上限（ULN）
- -総血清ビリルビン<1.5 ULN
- プロトロンビン比 > 70%
- 血清アルブミン≧28g/L
- ヘモグロビン≧9.0g/dl
- 白血球数（WBC）≧3,000/μL
- 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1,500/μL
- 血小板≧100,000/μL
- -血清クレアチニン≤1.5 ULNまたはクレアチニンクリアランス> 50 mL /分（MDRD）。
- 体重 > 40kg。
- 化学療法、化学塞栓療法、分子標的療法（血管新生阻害薬を含む）、および放射線療法を含む、悪性腫瘍に向けられたその他の以前の治療は、少なくとも登録の 2 週間前および試験の 1 日目の少なくとも 3 週間前に中止する必要があります。
- -平均余命は3か月以上。
-閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、他の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 次の年齢別の要件が適用されます。
50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、放射線誘発閉経で 1 年以上前に最後の月経があり、化学療法誘発閉経で最後の月経があった場合、閉経後と見なされます。 -月経> 1年前、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
-出産の可能性のある女性参加者は、最初の治療投与前の7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません。 出産の可能性のある女性の参加者と、出産の可能性のある女性と性的に活発な男性の参加者の両方が、信頼できる避妊方法を使用することに同意する必要があります。 妊娠率は年間1％未満）;出産の可能性のある女性は、デュルバルマブとトレメリムマブの最終投与後 180 日間、またはデュルバルマブ単剤療法の最終投与後 90 日間、またはパクリタキセルの最終投与後 6 か月間、避妊を遵守するように指示されます。 出産の可能性のある女性と性的に活発な男性参加者は、避妊を遵守するように指示され、デュルバルマブとトレメリムマブの最終投与後180日間、またはデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日間、精子提供を控えなければなりません。パクリタキセルの最後の投与から数ヶ月。
- 国民健康保険制度への登録 (PUMA を含む)。
除外基準:
- -研究の計画および/または実施への関与（アストラゼネカのスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）。
- -観察（非介入）または支持療法の臨床研究である場合、または介入研究のフォローアップ期間中でない限り、別の臨床研究への同時登録。
- -抗がん療法の最後の投与（治験薬、化学療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体）の受領 治験薬の初回投与の21日以内。 薬剤のスケジュールまたは薬物動態特性のために十分なウォッシュアウト時間が発生しなかった場合、AstraZeneca/MedImmune および治験責任医師の合意により、より長いウォッシュアウト期間が必要になります。
- 混合型（肝胆管がん）。
- 両方の葉全体を大規模に置き換える広範な腫瘍。
- 閉塞性黄疸 (ビリルビン > 1.5 ULN) 十分な胆汁排出がない。
-以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）
- -グレード2以上の神経障害のある患者は除外されます
- デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、治験担当医師との相談後にのみ含めることができます。
- -同種臓器移植の歴史。
このコルチコ療法の期間に関係なく、全身ステロイド療法（プレドニゾンまたは同等の1日10mg以上）
注: 以下は、この基準の例外です。
- 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
- プレドニゾンまたはその同等物が1日あたり10mgを超えない生理学的用量の全身性コルチコステロイド
- 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）。
-結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（ HIV 1/2 抗体陽性) 注: 過去に HBV に感染した患者、または HBV 感染が解消した患者 (HBsAg 検査が陰性で、B 型肝炎コア抗原 [HBc] 抗体検査が陽性であると定義) は適格です。
注: HCV 抗体陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応検査で HCV リボ核酸 (RNA) が陰性である場合にのみ適格です。
- -適切に治療された基底細胞または扁平上皮皮膚がん、または子宮頸部の上皮内がんを除く、過去5年以内の2番目の悪性腫瘍の診断。
- -タキサンまたはデュルバルマブおよびトレメリムマブを含む免疫ICIまたはその他の抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、または抗CTLA-4抗体による前治療。
- -既知の活動性中枢神経系転移および/または癌性髄膜炎; -以前に治療された脳転移のある患者は、安定している場合に参加できます（試験治療の最初の投与前に少なくとも4週間のイメージングによる進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、新しいまたは脳の拡大の証拠がない-転移、およびステロイドを使用していない > 10 mg /日プレドニゾンまたは同等物 試験治療の少なくとも14日前。
- コントロールされていない大量の胸水または大量の腹水。
-アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、慢性関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など])、全身治療を必要とする (すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による) 注: 白斑、脱毛症、または全身治療を必要としない慢性皮膚疾患の患者は、この基準の例外。
注: 甲状腺置換ホルモンの安定した用量での自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴は、適格である可能性があります。
注: 安定したインスリンレジメンで管理されている 1 型糖尿病は適格である可能性があります。
- 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象を引き起こすリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう。
- -研究治療の初回投与前30日以内の生ワクチン投与注：患者は、登録されている場合、治験薬の投与中および治験薬の最後の投与後30日までは生ワクチンを受けるべきではありません。
- -治験薬または治験薬賦形剤（タキサン、デュルバルマブ、またはトレメリムマブ）のいずれかに対する既知または疑いのあるアレルギーまたは過敏症。
- Fridericia の式 (QTcF) ≥ 470 ms を使用して心拍数を補正した平均 QT 間隔。
- -治験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室の異常の履歴または現在の証拠、治験の全期間の参加を妨げる、または治療者の意見では、参加者の最善の利益にはなりません捜査官。
- -骨髄の30％を超える放射線療法による治療、または治験薬の初回投与から4週間以内の広範囲の放射線照射。
- -治験薬の初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師が定義） 注：緩和目的のための孤立した病変の局所手術は許容されます。
- 妊娠/授乳。
- 後見または後見。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：修正ARM A
1 サイクルは 4 週間に相当します (D1=D28)。 デュルバルマブ: 進行または許容できない毒性または同意の撤回まで、D1 に IV 注入により 1,500 mg。 トレメリムマブ: サイクル 1 のみの D1 での IV 注入による 300 mg。 |
進行または許容できない毒性または同意の撤回まで、D1の静脈内（IV）注入による1500mg
他の名前：
サイクル1のみのD1でのIV注入による300mg
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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修正アーム A における全生存期間 (OS)
時間枠：6ヶ月目
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OS - 無作為化の日から死亡日までの時間として定義されます。
死亡が確認されない場合、生存時間は最後の臨床評価の日付で打ち切られます。
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6ヶ月目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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アーム A の EORTC QLQ-C30 アンケートによって評価され、アーム A が修正された健康関連の生活の質 (HRQoL)
時間枠：ベースライン、治療期間中および治療終了時に2か月ごと（最初に記録された進行日または死亡日まで）
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アンケートへの回答に応じて生活の質のスコアが得られます。
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ベースライン、治療期間中および治療終了時に2か月ごと（最初に記録された進行日または死亡日まで）
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EORTC QLQ-BIL21アンケートによって評価された健康関連の生活の質（HRQoL）
時間枠：ベースライン、治療期間中および治療終了時に2か月ごと（最初に記録された進行日または死亡日まで）
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アンケートへの回答に応じて生活の質のスコアが得られます。
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ベースライン、治療期間中および治療終了時に2か月ごと（最初に記録された進行日または死亡日まで）
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アームAおよび修正されたアームAにおける、疾患の症状または治療の毒性のない質調整時間（Qツイスト）
時間枠：30ヶ月まで評価
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Q-TWiST 分析では、TOX、TWiST、REL の 3 つの健康状態が考慮され、各状態の期間がすべての患者について計算されます。
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30ヶ月まで評価
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アーム A および修正アーム A における無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：4ヶ月で
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IRECIST による 4 か月の PFS (CT スキャン画像の集中レビュー) 注: CT スキャン画像での疾患の進行は、iRECIST 基準を満たすために 4 週間での新しい画像によって確認する必要があります。
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4ヶ月で
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安全性プロファイル - 全グレードおよび重度 (グレード 3 ～ 5)
時間枠：インフォームドコンセントの署名から最後の治験治療投与後3ヶ月まで
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国立がん研究所 (NCI) の有害事象共通用語基準 (CTCAE) v 5.0 に基づく、すべてのグレードおよび重度 (グレード 3 ～ 5) の有害事象
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インフォームドコンセントの署名から最後の治験治療投与後3ヶ月まで
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アーム A および修正アーム A における RECIST v1.1 および iRECIST 基準
時間枠：2か月後、治療期間中および治療終了中2か月ごとに評価（最初に進行が記録された日または死亡日まで、最長30か月まで評価）
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アーム A と修正アーム A における腫瘍反応評価に関する RECIST v1.1 と iRECIST 基準の比較
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2か月後、治療期間中および治療終了中2か月ごとに評価（最初に進行が記録された日または死亡日まで、最長30か月まで評価）
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アーム A および修正アーム A における反応の予測マーカー
時間枠：ベースライン、2か月目、4か月目、8か月目、12か月目、18か月目、24か月目、および研究終了（最初に記録された進行の日または死亡日まで、30か月まで評価）
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アーム A および修正アーム A における反応の予測マーカーの評価
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ベースライン、2か月目、4か月目、8か月目、12か月目、18か月目、24か月目、および研究終了（最初に記録された進行の日または死亡日まで、30か月まで評価）
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アーム A の全体生存率 (OS)
時間枠：6ヶ月目
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OS - 無作為化の日から死亡日までの時間として定義されます。
死亡が確認されない場合、生存時間は最後の臨床評価の日付で打ち切られます。
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6ヶ月目
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Cindy NEUZILLET、Institut Curie site de Saint Cloud
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
デュルバルマブの臨床試験
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Yonsei Universityまだ募集していません
-
Riboscience, LLC.募集
-
IDEAYA Biosciences募集小細胞肺がん | 神経内分泌がん | DLL3を発現することが示された固形腫瘍アメリカ, オーストラリア, カナダ, スペイン, ブラジル, 韓国, 日本
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Institut für Klinische Krebsforschung IKF GmbH...AstraZenecaまだ募集していません
-
University Medical Center GroningenMartini Hospital Groningenまだ募集していません
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AstraZeneca募集
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Bristol-Myers SquibbBioNTech SE募集非小細胞肺がん (NSCLC)アメリカ, 台湾, スイス, 日本, イギリス, オーストラリア, 中国, 韓国, ドイツ, アルゼンチン, オーストリア, ベルギー, ブラジル, ブルガリア, カナダ, チリ, フランス, ギリシャ, 香港, ハンガリー, インド, アイルランド, イタリア, メキシコ, オランダ, ポーランド, ルーマニア, シンガポール, スペイン, スウェーデン, タイ, トルコ（Türkiye）
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Bindu R PotugariGilead Sciences募集