Immunothérapie combinée durvalumab plus tremelimumab avec ou sans paclitaxel hebdomadaire chez les patients atteints d'un carcinome avancé des voies biliaires (CTB) après échec d'une chimiothérapie à base de platine (IMMUNO-BIL)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit obtenu du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Volonté et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
3. BTC prouvé histologiquement ou cytologiquement (CCA extrahépatique, CCA intrahépatique ou carcinome de la vésicule biliaire).
4. Échec (progression documentée ou toxicité) d'un traitement antérieur à base de platine (cisplatine ou oxaliplatine) (par ex. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Remarque : un maximum de 1 ligne de chimiothérapie antérieure est autorisée ; un traitement d'entretien avec une chimiothérapie ou un agent ciblé, à l'exception de l'immunothérapie, sera autorisé.
5. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude.
6. ECOG PS 0-1.
7. Maladie récurrente ou avancée ne se prêtant pas à la chirurgie, à la radiothérapie ou à une thérapie à modalités combinées à visée curative (résection antérieure de la tumeur primitive autorisée).
8. Lésions mesurables ou évaluables (maladie radiologiquement détectable qui ne remplit pas les critères RECIST de maladie mesurable) selon les critères RECIST v1.1 (CT-scan < 3 semaines).
9. Avoir des tissus provenant d'un échantillon de tissus d'archives qui a été identifié et confirmé comme disponible pour étude, ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale.

10. Fonction organique adéquate, telle que définie par ce qui suit :

    • Aspartate aminotransférase sérique (AST) et alanine aminotransférase sérique (ALT) < 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
    • Bilirubine sérique totale < 1,5 LSN
    • Taux de prothrombine > 70 %
    • Albumine sérique ≥ 28 g/L
    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl
    • Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 3 000/μL
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL
    • Plaquettes ≥ 100 000/μL
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine > 50 mL/min (MDRD).
11. Poids corporel > 40 kg.
12. Tout autre traitement antérieur dirigé contre la tumeur maligne, y compris la chimiothérapie, la thérapie de chimioembolisation, la thérapie moléculaire ciblée (y compris les antiangiogéniques) et la radiothérapie, doit être interrompu au moins 2 semaines avant l'enregistrement et au moins 3 semaines avant le jour 1 de l'essai.
13. Espérance de vie ≥ 3 mois.

14. Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    Les femmes de < 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).

    Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations > 1 an ou ayant subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

    Les femmes participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première administration du traitement. Les femmes participantes en âge de procréer et les hommes participants sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode fiable de contraception (c.-à-d. taux de grossesse < 1 % par an) ; les femmes en âge de procréer seront invitées à adhérer à la contraception pendant une période de 180 jours après la dernière dose de durvalumab et de tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 6 mois après la dernière dose de paclitaxel. Les hommes participants sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer recevront l'instruction de respecter la contraception et doivent s'abstenir de donner du sperme pendant une période de 180 jours après la dernière dose de durvalumab et de tremelimumab ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 6 mois après la dernière dose de paclitaxel.

15. Inscription dans un système national de santé (PUMA inclus).

Critère d'exclusion:

1. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique d'observation (non interventionnelle) ou de soins de support ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
3. Réception de la dernière dose de traitement anticancéreux (produit expérimental, chimiothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux) ≤ 21 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Si une durée de sevrage suffisante ne s'est pas produite en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques d'un agent, une période de sevrage plus longue sera nécessaire, comme convenu par AstraZeneca/MedImmune et l'investigateur.
4. Histologie mixte (hépatocholangiocarcinome).
5. Tumeur étendue remplaçant massivement les deux lobes entiers.
6. Ictère obstructif (bilirubine > 1,5 LSN) sans drainage biliaire adéquat.

7. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥ 2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥ 2 seront exclus
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude.
8. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

9. Toute corticothérapie systémique (> 10 mg à dose quotidienne de prednisone ou équivalent) quelle que soit la durée de cette corticothérapie

   Remarque : Les éléments suivants font exception à ce critère :

   • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
   • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
   • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).

10. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps anti-VIH 1/2 positifs) Remarque : Les patients ayant déjà été infectés par le VHB ou ayant une infection résolue par le VHB (définis comme ayant un test HBsAg négatif et un test positif pour les anticorps anti-hépatite B [HBc]) sont éligibles.

    Remarque : Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si le test de réaction en chaîne par polymérase est négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.

11. Diagnostic de toute deuxième tumeur maligne au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus.
12. Traitement antérieur avec du taxane ou tout ICI immunitaire, y compris le durvalumab et le tremelimumab ou tout autre anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4.
13. Métastases actives connues du système nerveux central et/ou méningite carcinomateuse ; les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucun signe de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases, et n'utilisez pas de stéroïdes > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 14 jours avant le traitement d'essai.
14. Épanchement pleural massif incontrôlé ou ascite massive.

15. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]), qui a nécessité un traitement systémique (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) exception à ce critère.

    Remarque : Les antécédents d'hypothyroïdie auto-immune avec une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles.

    Remarque : Un diabète sucré de type 1 contrôlé sous insuline stable peut être éligible.

16. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
17. Administration du vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
18. Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un des excipients du médicament à l'étude (taxane, durvalumab ou tremelimumab).
19. Intervalle QT moyen corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant, de l'avis du traitement enquêteur.
21. Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
22. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose du produit expérimental Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à des fins palliatives est acceptable.
23. Grossesse/allaitement.
24. Tutelle ou curatelle.