Durvalumab Plus Tremelimumab Yhdistelmäimmunoterapia viikoittainen paklitakselin kanssa tai ilman sitä potilailla, joilla on pitkälle edennyt sappitiesyöpä (BTC) platinapohjaisen kemoterapian epäonnistumisen jälkeen (IMMUNO-BIL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaalta saatu kirjallinen suostumus ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
2. Haluaa ja pystyä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien ja tarkastusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
3. Histologisesti tai sytologisesti todistettu BTC (ekstrahepaattinen CCA, intrahepaattinen CCA tai sappirakon syöpä).
4. Aikaisemman platinapohjaisen (sisplatiini tai oksaliplatiini) hoidon epäonnistuminen (esim. GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX) Huomautus: enintään 1 aikaisempi kemoterapialinja on sallittu; ylläpitohoito kemoterapialla tai kohdennetulla aineella immunoterapiaa lukuun ottamatta sallitaan.
5. Ikä ≥ 18 vuotta opiskeluhetkellä.
6. ECOG PS 0-1.
7. Toistuva tai pitkälle edennyt sairaus, joka ei sovi leikkaukseen, sädehoitoon tai yhdistelmähoitoon parantavalla tarkoituksella (aiempi primaarisen kasvaimen resektio sallittu).
8. Mitattavissa olevat tai arvioitavat (radiologisesti havaittavissa oleva sairaus, joka ei täytä mitattavissa olevan taudin RECIST-kriteerejä) RECIST v1.1 -kriteerien mukaan (CT-skannaus < 3 viikkoa).
9. Pidä kudosta arkistoidusta kudosnäytteestä, joka on tunnistettu ja vahvistettu tutkittavaksi, tai äskettäin hankittu kasvainleesion ydin- tai leikkausbiopsia.

10. Riittävä elimen toiminta, joka määritellään seuraavasti:

    • Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 3 x normaalin yläraja (ULN)
    • Seerumin kokonaisbilirubiini < 1,5 ULN
    • Protrombiinisuhde > 70 %
    • Seerumin albumiini ≥ 28 g/l
    • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
    • Valkosolujen määrä (WBC) ≥ 3000/μL
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/μL
    • Verihiutaleet ≥ 100 000/μl
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ULN tai kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min (MDRD).
11. Kehon paino > 40 kg.
12. Kaikki muu aiempi pahanlaatuiseen kasvaimeen suunnattu hoito, mukaan lukien kemoterapia, kemoembolisaatiohoito, molekyylikohdennettu hoito (mukaan lukien antiangiogeeniset lääkkeet) ja sädehoito, on keskeytettävä vähintään 2 viikkoa ennen rekisteröintiä ja vähintään 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuspäivää.
13. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta.

14. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat postmenopausaalisella alueella laitoksessa tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).

    ≥ 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset ovat > 1 vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset > 1 vuosi sitten, tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).

    Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä hoitokertaa. Sekä hedelmällisessä iässä olevien naisten että miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, on suostuttava käyttämään luotettavaa ehkäisymenetelmää (esim. raskausaste < 1 % vuodessa); hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 180 päivän ajan viimeisen durvalumabi- ja tremelimumabiannoksen jälkeen tai 90 päivän ajan viimeisen durvalumabimonoterapiaannoksen jälkeen tai 6 kuukautta viimeisen paklitakseliannoksen jälkeen. Miehiä, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä ja pidättymään siittiöiden luovuttamisesta 180 päivän ajan viimeisen durvalumabi- ja tremelimumabiannoksen jälkeen tai 90 päivän ajan viimeisen durvalumabimonoterapiaannoksen jälkeen tai 6 kuukausia viimeisen paklitakseliannoksen jälkeen.

15. Rekisteröityminen kansalliseen terveydenhuoltojärjestelmään (PUMA sisältää).

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa).
2. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei interventio) tai tukihoitotutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
3. Viimeisen annoksen syöpähoitoa (tutkimusvalmiste, kemoterapia, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvainembolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet) saatu ≤ 21 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos riittävää huuhtoutumisaikaa ei ole tapahtunut aineen aikataulun tai farmakokineettisten ominaisuuksien vuoksi, vaaditaan pidempi huuhtoutumisaika AstraZenecan/MedImmunen ja tutkijan sopimalla tavalla.
4. Sekoitettu histologia (hepatokolangiokarsinooma).
5. Laaja kasvain, joka korvaa massiivisesti molemmat kokonaiset lohkot.
6. Obstruktiivinen keltaisuus (bilirubiini > 1,5 ULN) ilman riittävää sapen poistumista.

7. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja laboratorioarvoja, jotka on määritelty sisällyttämiskriteereissä

   • Potilaat, joilla on ≥ 2 asteen neuropatia, suljetaan pois
   • Potilaat, joilla on palautumaton toksisuus, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuslääkärin kanssa kuultuaan.
8. Allogeenisen elinsiirron historia.

9. Mikä tahansa systeeminen steroidihoito (> 10 mg vuorokausiannos prednisonia tai vastaavaa) riippumatta tämän kortikoterapian kestosta

   Huomautus: Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

   • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
   • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
   • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).

10. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( positiiviset HIV 1/2 -vasta-aineet) Huomautus: Potilaat, joilla on aiempi HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (jolla on negatiivinen HBsAg-testi ja positiivinen hepatiitti B -ydinantigeeni [HBc] -vasta-ainetesti), ovat kelvollisia.

    Huomautus: HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktiotesti on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.

11. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua tyvisolu- tai okasolusyöpää tai kohdunkaulan in situ karsinoomaa.
12. Aiempi hoito taksaanilla tai millä tahansa immuuni-ICI:llä, mukaan lukien durvalumabi ja tremelimumabi tai mikä tahansa muu anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- tai anti-CTLA-4-vasta-aine.
13. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus; potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole merkkejä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa vähintään 14 päivään ennen koehoitoa.
14. Hallitsematon massiivinen pleuraeffuusio tai massiivinen askites.

15. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]), joka on vaatinut systeemistä hoitoa (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö) Huomautus: Potilaat, joilla on vitiligo, hiustenlähtö tai mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, ovat poikkeus tähän kriteeriin.

    Huomautus: Autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on saanut vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voi olla kelvollinen.

    Huomautus: Kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus vakaalla insuliinihoito-ohjelmalla saattaa olla kelvollinen.

16. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
17. Elävän rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta tutkimusvalmisteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen tutkimustuotteen annoksen jälkeen.
18. Tunnettu tai epäilty allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai jollekin tutkimuslääkkeen apuaineelle (taksaani, durvalumabi tai tremelimumabi).
19. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä Friderician kaavalla (QTcF) ≥ 470 ms.
20. Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää kokeen tuloksia, häiritä osallistumista koko kokeen ajaksi tai joka ei ole osallistujan edun mukaista, hoitajan mielestä tutkija.
21. Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
22. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusvalmisteen annosta Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
23. Raskaus / imetys.
24. Huoltajuus tai huoltajuus.