尼古丁依赖的每日利拉鲁肽 (DAL)
胰高血糖素样肽 1 受体激动剂作为尼古丁依赖的新型药物疗法
研究概览
详细说明
烟草使用和肥胖是可预防死亡的两大主要原因。 越来越多的文献表明，常见的神经生物学底物介导药物成瘾和肥胖。 因此，在戒烟期间，高度可口的食物可以作为替代强化剂最终导致体重增加，这并不奇怪。 重要的是，戒烟后体重增加 (PCWG) 可以阻止戒烟尝试、促使吸烟复吸，并导致与超重相关的健康问题。 大多数体重增加发生在戒烟后 3-6 个月内，许多人在戒烟后 5 到 20 年内保持这种增加的体重。 尽管体重增加量存在很大差异，但成功戒烟的个体在 6 个月的随访中平均增加 4.2 公斤，估计范围为 2.5 公斤至 8.6 公斤。 戒烟后体重增加会增加患肥胖症、II 型糖尿病和高血压的风险 (18)，并会降低戒烟带来的肺功能改善。 此外，超重或肥胖的吸烟者占寻求治疗的吸烟者的 70%，体重增加最多，并且对 PCWG 的接受度最低。 因此，戒烟后体重增加是一个重要的临床问题。 不幸的是，目前减少戒烟后体重增加的药物干预不是很有效。
虽然体重增加通常被认为是复吸的主要原因，但我们对与戒烟和暴饮暴食相关的生物行为机制的理解存在很大差距。 最近的证据表明，胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 调节尼古丁的奖赏作用。 这些影响部分是通过减少伏隔核中的多巴胺信号来介导的，这是一个关键的大脑区域，已知可以调节滥用药物和可口食物的增强作用。 事实上，激活 VTA 中的 GLP-1 受体，这是一个向伏隔核发送多巴胺能投射的大脑区域，可以减少药物摄入和可口食物的消耗。 基于 GLP-1 受体激动剂减少药物和食物摄入的能力，靶向 GLP-1 受体信号可能是减少戒断吸烟者因戒断引起的体重增加的有效策略。
研究人员最近开发了一种新的尼古丁戒断引起的摄食过多和体重增加的动物模型，以便更好地了解尼古丁戒断期间增加食物摄入和体重增加的分子和行为机制。 通过建立自愿尼古丁自我给药后戒断引起的摄食过多和体重增加的动物模型，试验数据为拟议的研究提供了强有力的经验依据。 这种戒断表型仅在戒断期间随意获得高度适口饮食的大鼠中是明显的，因为使用正常食物饮食的平行研究在尼古丁戒断期间不会产生摄食过多或体重变化（数据未显示）。 总的来说，这些结果与人体实验室研究一致，表明尼古丁戒断与高可口食物和体重的消耗增加有关。 研究这种行为表型的转化意义是明确而重要的，包括：1) 为治疗戒烟期间体重增加的临床方法提供信息，2) 确定与尼古丁成瘾相关的潜在生物标志物，以及 3) 解决两个重要的公共卫生问题。
GLP-1 受体配体目前已获得 FDA 批准用于治疗 II 型糖尿病和肥胖症。 重新利用已在众多临床试验中“降低风险”（即之前被证明是安全的）的现有 FDA 批准的治疗方法消除了药物开发的关键障碍，并减少了将新药推向市场所需的资源。
有希望的临床前数据，结合 GLP-1 受体激动剂可有效治疗肥胖症的证据，表明 GLP-1 受体配体可重新用于减轻尼古丁戒断引起的体重增加，从而提高戒烟率。 具体来说，这项研究将检查 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽对吸烟行为以及戒烟期间食物摄入和体重增加的影响。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Center for Interdisciplinary Research on Nicotine Addiction, University of Pennsylvania
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
符合条件的受试者将是男性和女性：
- 自述在过去 6 个月内平均每天至少吸 10 次香烟（薄荷醇和非薄荷醇）的 18 岁或以上。
- 对戒烟有兴趣（定义为“打算在一个月内戒烟”）。
- 体重指数 (BMI) 大于或等于 27 kg/m2 并伴有一种与体重相关的合并症（例如 高血压、高胆固醇、血脂异常）或根据制造商的体重管理标签大于或等于 30 kg/m2。
- 有生育能力的妇女（根据病史）必须同意使用医学上可接受的节育方法（例如，避孕套和杀精子剂、口服避孕药、Depo-Provera 注射液、避孕贴、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎术）或同意在研究期间避免性交。
- 能够用英语流利地进行交流（说、读、写）。
- 能够在任何与研究相关的活动之前给出书面知情同意书，包括遵守合并同意书/HIPAA 表格中列出的要求和限制。
如果当前或过去诊断为双相情感障碍，则符合条件：
- 无精神病特征
- MADRS：总分低于8分（过去4周）；自杀项目得分低于 1（过去 4 周）
- Y-MRS：总分小于8分（过去4周）；烦躁、言语内容、破坏性或攻击性行为项目得分低于 3（过去 4 周）
- 在过去 6 个月内没有因精神问题住院或急诊
- 在过去 6 个月内没有攻击性或暴力行为或行为
排除标准：
出现和/或自我报告以下标准的受试者将没有资格参加该研究。
吸烟行为：
- 当前参加戒烟计划，或使用其他戒烟药物（例如 Chantix/varenicline、Zyban/安非他酮、尼古丁替代疗法/口香糖/贴剂等）在上个月或计划在接下来的 2 个月内进行。
- 每天使用咀嚼烟草、鼻烟和/或口含烟，或电子香烟。
酒精/药物使用：
- 自我报告过去 6 个月内每周超过 25 杯标准酒的当前酒精消耗量。
- 目前未经治疗且不稳定的严重物质使用障碍诊断（如果过去使用和/或接受治疗并且稳定至少 30 天则符合条件）。 当前未经治疗和不稳定的中度物质使用障碍需要研究医师批准。
可卡因、甲基苯丙胺、PCP、巴比妥类药物和/或摇头丸 (MDMA) 的尿液药物筛查呈阳性。
- 被认为在药物筛选上有假阳性结果的参与者可以在研究者批准的情况下继续研究。
医疗的：
- 自我报告当前怀孕、计划在研究期间怀孕、目前正在哺乳/哺乳或未采取适当避孕措施的女性。 所有女性参与者都将在入学时和每次面对面的研究访问时接受尿液妊娠试验。
- 根据自我报告和 MINI 确定的当前不稳定且未经治疗的重性抑郁症的诊断（如果稳定至少 30 天，则符合条件）。
- 根据自我报告或 MINI 确定的当前或过去的精神病诊断。 由 MINI 确定的具有精神病特征的情绪障碍需要 PI 批准才能获得资格。
- C-SSRS 的自杀风险由活跃的自杀意念（过去 30 天内）、过去 2 年内的任何自杀企图或 2 次或更多次终生自杀企图表明。
- 自我报告肾脏和/或肝脏疾病或移植。
- 过去 6 个月内的心脏/心血管疾病（例如心绞痛、冠心病、中风等）。
- 1 型或 2 型糖尿病（先前诊断或 HbA1c 水平为 6.5% 或更高）。
- 不受控制的高血压（收缩压大于 159 和/或舒张压大于 99）*。
- 甲状腺髓样癌 (MTC) 的个人或家族史。
- 多发性内分泌肿瘤综合征 2 型 (MEN 2) 的个人或家族史。
- 胰腺炎病史。
- 胆囊疾病史。
- 入院就诊时血糖水平低于 70 mg/dl。
- 手术干预减肥的既往病史或计划。
- 对利拉鲁肽或任何产品成分过敏。
- 当前甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退症的诊断（需要 SP 进行甲状腺功能测试审查以确定是否合格）
近3个月近期体重减轻（大于或等于体重的5%）
- 在入院就诊时 SBP 大于 159 mmHg 和/或 DBP 大于 99 mmHg 的参与者将被指示静坐 10 分钟。 然后参与者将在 10 分钟后读取第二次血压读数。 如果在第二次读数后 SBP 大于 159 mmHg 且 DBP 大于 99 mmHg，将指示个人舒适地坐 10 分钟，然后进行第三次血压读数。 如果在第三次读数后 SBP 大于 159 mmHg 且 DBP 大于 99 mmHg，则个人将没有资格参加。
药物：
1. 当前或最近（过去 14 天）使用减肥药，和/或使用已知会影响体重的药物（例如 皮质类固醇，不包括吸入）。
一般排除：
- 在接下来的 2-3 个月内，当前、预期或待注册的另一个研究项目可能会影响受试者安全和/或由首席研究员和/或研究医师确定的研究数据/设计。
- 未来 9 个月不打算住在该地区。
- 以前参加过这个试验（即以前随机化并开始研究药物）。
- 任何损害（身体和/或神经），包括视觉或其他损害预防能力以完成学习任务。
- 无法提供知情同意或无法完成首席研究员确定的任何研究任务。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：戒烟咨询和利拉鲁肽
参与者接受 8 节戒烟行为咨询和 32 周的利拉鲁肽药物治疗。
利拉鲁肽采用预装笔形式，每天一次自行注射到腹部、大腿或上臂区域。
剂量方案遵循 FDA 指南，并在之前的临床研究中被证明是安全且耐受性良好的，将从 0.6 毫克开始，每周增加 0.6 毫克，直到达到推荐剂量 3 毫克（第 1 周至第 5 周）和将以 3 mg 的剂量持续到研究结束（第 32 周）。
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利拉鲁肽 3.0 mg 是一种注射药物，可帮助一些超重（BMI ≥ 27）同时存在体重相关医学问题或肥胖症（BMI ≥ 30）的成年人减轻体重并保持体重。
利拉鲁肽被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于与低热量膳食计划和体育活动相结合的慢性体重管理。
其他名称：
所有参与者都会接受训练有素的戒烟顾问提供的基于手册的咨询。
咨询课程旨在提高人们对吸烟有害影响的认识，帮助参与者发展戒烟技能，并避免复吸。
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有源比较器：戒烟咨询和安慰剂
参与者接受 8 次戒烟行为咨询和 32 周的安慰剂治疗。
安慰剂装在预装笔中，每天一次自行注射到腹部、大腿或上臂区域。
给药方案与利拉鲁肽方案相同，将从 0.6 mg 开始，每周增加 0.6 mg，直至达到 3 mg（第 1 周至第 5 周），并将以 3 mg 的剂量持续到研究结束（第 32 周）。
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所有参与者都会接受训练有素的戒烟顾问提供的基于手册的咨询。
咨询课程旨在提高人们对吸烟有害影响的认识，帮助参与者发展戒烟技能，并避免复吸。
安慰剂是一种非活性物质，其设计看起来像利拉鲁肽，但不含任何药物。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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目标戒烟日期后 12 周内戒烟 7 天点患病率的参与者人数
大体时间：第 18 周
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使用 Vitalograph 呼吸 CO 分析仪进行生化验证的一氧化碳 (CO) 读数 <5
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第 18 周
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目标戒烟日期 26 周后 7 天点流行率戒烟的参与者人数
大体时间：第 32 周
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使用 Vitalograph 呼吸 CO 分析仪进行生化验证的一氧化碳 (CO) 读数 <5
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第 32 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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目标戒烟日期后 12 周时的体重
大体时间：第 18 周
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穿着轻便衣服，不穿鞋，用数字秤（磅、盎司）测量体重
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第 18 周
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目标戒烟日期后 26 周时的体重
大体时间：第 32 周
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穿着轻便衣服，不穿鞋，用数字秤（磅、盎司）测量体重
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第 32 周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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每天消耗的卡路里
大体时间：第 0、5、18 和 32 周
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研究团队工作人员将使用多遍方法和交互式计算机软件程序，即自动自我管理 24 小时回忆 (ASA24®) 工具，通过电话与参与者确定每天的总卡路里。
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第 0、5、18 和 32 周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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