Pinometostat 联合标准化疗治疗新诊断的急性髓性白血病和 MLL 基因重排患者

纳入标准：

• 患者必须根据世界卫生组织 (WHO) 标准经组织学证实为急性髓性白血病。 如果治疗相关的急性白血病患者不超过终生蒽环类药物剂量，则他们符合资格
• 通过间期荧光原位杂交 (FISH) 存在 KMT2A (MLL) 细胞遗传学重排
• 根据世界卫生组织 (WHO) 标准，患者必须之前未接受过治疗（用于计数控制的羟基脲或用于急性早幼粒细胞白血病 [APML] 的全反式维甲酸 [ATRA] 除外，最初怀疑但后来排除）AML。 允许在使用 pinometostat 和化疗之前和期间使用羟基脲治疗过度增殖性疾病
• 筛选时年龄 >=14 岁，但个别地点可能会根据当地机构审查委员会 (IRB) 和医院政策进一步限制年龄资格。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 总胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)，除非由于吉尔伯特综合征、溶血或白血病而升高（在资格筛选时）
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构 ULN，除非是由于白血病，在这种情况下 < 5 x ULN（在资格审查时间）
• 肌酐 =< 1.5 x 机构 ULN 或肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者（在资格筛选时）
• 肾小球滤过率 (GFR) => 60 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
• 凝血酶原时间 (PT) 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（两者）（在资格筛选时）
• 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验（在资格筛选时）
• 如果有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的证据，则在有指征的情况下（在资格筛选时），HBV 病毒载量必须在抑制治疗中检测不到
• 如果有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史，则必须接受无法检测到的 HCV 病毒载量治疗（在资格筛选时）

• 对于儿科患者，基于年龄/性别的血清肌酐如下：

  • 10 至 < 13 岁：男性 = 1.2；女性= 1.2
  • 13 至 < 16 岁：男性 = 1.3；女性= 1.4
  • >= 16 岁：男性 = 1.7；女性= 1.4
• 根据研究者的意见，在医学上适合强化 (7+3) 诱导化疗
• 左心室射血分数 (LVEF) >= 45% 通过超声心动图或多门采集扫描 (MUGA) 确认，并且没有超过纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭症状
• 愿意遵守所有研究程序，包括定期访问、研究和标准护理药物管理计划、影像学研究、实验室测试（包括所有生物标志物）、程序以及与研究和疾病相关的限制
• pinometostat 对人类胎儿发育的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知该试验中使用的其他小分子抑制剂和其他治疗剂具有致畸作用，所以有生育能力的女性必须同意在接受避孕药之前使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）在研究参与期间以及最后一剂研究治疗后的 4 周内进入研究。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及完成 pinometostat 给药后 90 天内使用充分的屏障避孕
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书文件，或者对于决策能力受损的患者，获得随时可用的亲密法定监护人的同意

排除标准：

• 伴有 t(15;17)(q22;q12) 和/或 PML-RARA 分子重排或其他非典型 RARA 易位伴侣的急性早幼粒细胞白血病
• 既往接受过 AML 化疗的患者，不包括用于计数控制的羟基脲，或最初怀疑但后来被排除的 APML 的 ATRA
• 既往接受过任何急性髓性白血病研究药物的患者
• 入组前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者
• 终生累积暴露量（进入研究前）大于 300 mg/m^2 阿霉素等效蒽环类药物的患者
• 接受胸部放疗（除非保留器官）且终生累积暴露量（进入研究前）大于 240 mg/m^2 阿霉素等效蒽环类药物的患者
• 由于先前的抗癌治疗（即残留毒性 > 1 级）而未从不良事件中恢复的患者，但脱发或周围神经病变（允许达到 2 级）除外
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 归因于与 pinometostat 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 接受任何 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的药物或物质的患者不符合资格，除非可以在入组前安全地停止违规药物。 由于这些药剂的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为注册/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于需要抗生素的持续或活动性感染（例外情况）、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、药物无法控制的不稳定型心律失常、局部缺血的心电图证据或精神疾病/社会情况会限制对研究要求的遵守。 如果患者在 72 小时内保持不发热且血流动力学稳定，则接受抗微生物药物治疗的患者可能符合条件
• 具有活动性出血素质的患者
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 pinometostat 是一种小分子抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于哺乳期婴儿继发于接受 pinometostat 治疗的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 pinometostat 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
• 患有已知的中枢神经系统白血病症状的受试者，包括软脑膜白血病受累
• 将生存期限制在不到 1 年的活动性其他恶性肿瘤病史
• 持续的病毒性或药物性肝损伤，包括活动性慢性丙型肝炎病毒 (HCV)、慢性活动性乙型肝炎、临床已知的酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、原发性胆汁性肝硬化、其他肝硬化、肝性脑病或门脉高压病史
• 研究者认为可能危及患者安全或主要结果评估的任何其他既往病症