Pinometostat con chemioterapia standard nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi e riarrangiamento genico MLL

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una leucemia mieloide acuta confermata istologicamente secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). I pazienti con leucemia acuta correlata al trattamento sono ammissibili se non superano le dosi di antracicline a vita
• Presenza di un riarrangiamento citogenetico di KMT2A (MLL) mediante ibridazione in situ fluorescente interfase (FISH)
• I pazienti devono avere una LMA non trattata in precedenza (ad eccezione dell'idrossiurea per il controllo della conta o dell'acido tutto trans retinoico [ATRA] per la leucemia promielocitica acuta [APML] inizialmente sospettata ma successivamente esclusa) secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). Il trattamento con idrossiurea per il controllo della conta della malattia iperproliferativa è consentito prima e durante il trattamento con pinometostat e chemioterapia
• Età >=14 anni al momento dello screening, sebbene i singoli siti possano limitare ulteriormente l'idoneità all'età in conformità con l'Institutional Review Board (IRB) locale e la politica ospedaliera.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN), a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert, emolisi o leucemia (al momento dello screening di idoneità)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale, a meno che non sia dovuta a leucemia, nel qual caso < 5 x ULN (a il momento dello screening di idoneità)
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale (al momento dello screening di idoneità)
• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) => 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (entrambi) (al momento dello screening di idoneità)
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio (al momento dello screening di idoneità)
• In caso di evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata (al momento dello screening di idoneità)
• Se la storia dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV), deve essere trattata con carica virale HCV non rilevabile (al momento dello screening di idoneità)

• Per i pazienti pediatrici, una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • da 10 a < 13 anni: maschio = 1,2; femmina = 1,2
  • da 13 a < 16 anni: maschio = 1,3; femmina = 1,4
  • >= 16 anni: maschio = 1,7; femmina = 1,4
• Essere idoneo dal punto di vista medico, secondo l'opinione dello sperimentatore, per la chemioterapia di induzione intensiva (7 + 3).
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 45% confermata da ecocardiogramma o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA), E nessun sintomo di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA)
• Disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio, comprese le visite programmate, i piani di somministrazione dei farmaci sperimentali e standard di cura, gli studi di imaging, i test di laboratorio (inclusi tutti i biomarcatori), le procedure e le restrizioni relative allo studio e alla malattia
• Gli effetti del pinometostat sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché altri inibitori di piccole molecole così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima di ingresso nello studio per la durata della partecipazione allo studio e per 4 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione di barriera prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della somministrazione di pinometostat
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto o, per i pazienti con ridotta capacità decisionale, il consenso di uno stretto tutore legale prontamente disponibile

Criteri di esclusione:

• Leucemia promielocitica acuta con riarrangiamento molecolare t(15;17)(q22;q12) e/o PML-RARA o altro partner di traslocazione RARA atipico
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia per AML, esclusa l'idrossiurea per il controllo della conta, o ATRA per APML inizialmente sospettata ma successivamente esclusa
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi precedente agente sperimentale per la leucemia mieloide acuta
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio
• Pazienti che hanno un'esposizione cumulativa nel corso della vita (prima dell'ingresso nello studio) superiore a 300 mg/m^2 doxorubicina equivalente antraciclina
• Pazienti che hanno ricevuto radiazioni toraciche (a meno che non siano risparmiatori di organi) e che hanno un'esposizione cumulativa nel corso della vita (prima dell'ingresso nello studio) superiore a 240 mg/m^2 doxorubicina equivalente antraciclina
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1) ad eccezione dell'alopecia o della neuropatia periferica (è consentito fino al grado 2)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al pinometostat o ad altri agenti utilizzati nello studio
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei a meno che il farmaco incriminato non possa essere interrotto in modo sicuro prima dell'arruolamento. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive che richiedono antibiotici (con eccezione), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca instabile non controllabile con farmaci, evidenza elettrocardiografica di ischemia o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio. I pazienti che ricevono un agente antimicrobico possono essere idonei se il paziente rimane afebbrile ed emodinamicamente stabile per 72 ore
• Pazienti con una diatesi sanguinante attiva
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il pinometostat è un inibitore di piccole molecole con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pinometostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pinometostat. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Soggetti con leucemia sintomatica nota del sistema nervoso centrale incluso coinvolgimento leucemico leptomeningeo
• Storia di altri tumori maligni attivi che limitano la sopravvivenza a meno di 1 anno
• Danno epatico virale o indotto da farmaci in corso, incluso virus dell'epatite C cronica attiva (HCV), epatite B cronica attiva, epatopatia alcolica clinicamente nota, steatoepatite non alcolica, steatosi epatica non alcolica, cirrosi biliare primaria, altra cirrosi epatica , storia di encefalopatia epatica o ipertensione portale
• Qualsiasi altra condizione precedente che potrebbe, a parere dello sperimentatore, compromettere la sicurezza del paziente o la valutazione dell'esito primario