Pinometostat se standardní chemoterapií při léčbě pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií a přeskupením genu MLL

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou akutní myeloidní leukémii podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO). Pacienti s akutní leukémií související s léčbou jsou způsobilí, pokud nepřekročí celoživotní dávky antracyklinů
• Přítomnost cytogenetické přestavby KMT2A (MLL) interfázovou fluorescenční in-situ hybridizací (FISH)
• Pacienti musí mít dříve neléčenou (s výjimkou hydroxyurey pro kontrolu počtu nebo kyseliny all-trans retinové [ATRA] pro akutní promyelocytickou leukémii [APML], která byla původně podezřelá, ale později byla vyloučena) AML podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO). Léčba hydroxyureou pro kontrolu počtu hyperproliferativních onemocnění je povolena před a během léčby pinometostatem a chemoterapií
• Věk >=14 let v době screeningu, i když jednotlivá pracoviště mohou dále omezit věkovou způsobilost v souladu s místní Institutional Review Board (IRB) a politikou nemocnice.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN), pokud není zvýšen v důsledku Gilbertova syndromu, hemolýzy nebo leukémie (v době screeningu způsobilosti)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN, pokud není způsobena leukémií, v takovém případě < 5 x ULN (při čas prověřování způsobilosti)
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou (v době screeningu způsobilosti)
• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) => 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN (oba) (v době screeningu způsobilosti)
• Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou zátěží během 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii (v době screeningu způsobilosti)
• Pokud je prokázána chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována (v době screeningu způsobilosti)
• Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), musí být léčena nedetekovatelnou virovou zátěží HCV (v době screeningu způsobilosti)

• U pediatrických pacientů sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • 10 až < 13 let: muž = 1,2; samice = 1,2
  • 13 až < 16 let: muž = 1,3; samice = 1,4
  • >= 16 let: muž = 1,7; samice = 1,4
• Být zdravotně způsobilý, podle názoru zkoušejícího, pro intenzivní (7+3) indukční chemoterapii
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 45 % potvrzená echokardiogramem nebo multi-gated akviziční sken (MUGA), A žádné příznaky městnavého srdečního selhání přesahující třídu II New York Heart Association (NYHA)
• Ochota dodržovat všechny postupy studie, včetně plánovaných návštěv, plánů podávání léků pro výzkum a standardní péči, zobrazovacích studií, laboratorních testů (včetně všech biomarkerů), postupů a omezení souvisejících se studií a onemocněním
• Účinky pinometostatu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že jiné inhibitory s malou molekulou a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před zahájením léčby. vstup do studie po dobu účasti ve studii a po dobu 4 týdnů po poslední dávce studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní bariérové ​​antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po dokončení podávání pinometostatu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas nebo v případě pacientů se sníženou rozhodovací schopností souhlas blízkého zákonného zástupce, který je snadno dostupný

Kritéria vyloučení:

• Akutní promyelocytární leukémie s t(15;17)(q22;q12) a/nebo PML-RARA molekulárním přeskupením nebo jiným atypickým translokačním partnerem RARA
• Pacienti, kteří dříve podstoupili chemoterapii pro AML, s výjimkou hydroxyurey pro kontrolu počtu nebo ATRA pro APML, která byla původně podezřelá, ale později byla vyloučena
• Pacienti, kteří již dříve dostávali jakékoli zkoumané činidlo pro akutní myeloidní leukémii
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie
• Pacienti, kteří mají kumulativní celoživotní expozici (před vstupem do studie) vyšší než 300 mg/m^2 doxorubicinu ekvivalentního antracyklinu
• Pacienti, kteří podstoupili ozařování hrudníku (pokud orgán šetřící) a kteří mají kumulativní celoživotní expozici (před vstupem do studie) vyšší než 240 mg/m^2 doxorubicinu ekvivalentního antracyklinu
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň) s výjimkou alopecie nebo periferní neuropatie (povolena je až 2. stupeň)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pinometostat nebo jiná činidla použitá ve studii
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, jsou nezpůsobilí, pokud nelze před zařazením do studie bezpečně přerušit danou medikaci. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující antibiotika (s výjimkou), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nestabilní srdeční arytmie nekontrolovatelná léky, elektrokardiografický důkaz ischémie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovalo dodržování studijních požadavků. Pacienti užívající antimikrobiální látku mohou být způsobilí, pokud pacient zůstane afebrilní a hemodynamicky stabilní po dobu 72 hodin
• Pacienti s aktivní krvácivou diatézou
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože pinometostat je inhibitor s malou molekulou s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pinometostatem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena pinometostatem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Subjekty se známou symptomatickou leukémií centrálního nervového systému včetně leptomeningeálního leukemického postižení
• Anamnéza aktivní jiné malignity, která omezuje přežití na méně než 1 rok
• Pokračující virové nebo léky vyvolané poškození jater, včetně aktivního chronického viru hepatitidy C (HCV), chronické aktivní hepatitidy B, klinicky známého alkoholického onemocnění jater, nealkoholické steatohepatitidy, nealkoholického ztučnění jater, primární biliární cirhózy, jiné cirhózy jater , anamnéza jaterní encefalopatie nebo portální hypertenze
• Jakýkoli jiný předchozí stav, který by mohl podle názoru zkoušejícího ohrozit bezpečnost pacienta nebo hodnocení primárního výsledku