Pinometostat med standardkemoterapi til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret akut myeloid leukæmi og MLL-genomlejring

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet akut myeloid leukæmi i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier. Patienter med behandlingsrelateret akut leukæmi er berettiget, hvis de ikke overstiger livstidsantracyklindoser
• Tilstedeværelse af en cytogenetisk omlejring af KMT2A (MLL) ved interfase fluorescerende in-situ hybridisering (FISH)
• Patienter skal have tidligere ubehandlet (med undtagelse af hydroxyurinstof til kontrol af tælling eller all-trans retinsyre [ATRA] til akut promyelocytisk leukæmi [APML], som oprindeligt var mistænkt, men senere udelukket) AML af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier. Behandling med hydroxyurinstof til kontrol af hyperproliferativ sygdom er tilladt før og under behandling med pinometostat og kemoterapi
• Alder >=14 år på tidspunktet for screening, selvom individuelle steder yderligere kan begrænse aldersberettigelsen i overensstemmelse med det lokale institutionelle revisionsudvalg (IRB) og hospitalspolitik.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom, hæmolyse eller leukæmi (på tidspunktet for berettigelsesscreening)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN, medmindre det skyldes på grund af leukæmi, i hvilket tilfælde < 5 x ULN (leukæmi) tidspunktet for berettigelsesscreening)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN ELLER glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale (på tidspunktet for berettigelsesscreening)
• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) => 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (begge) (på tidspunktet for berettigelsesscreening)
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter på effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg (på tidspunktet for berettigelsesscreening)
• Hvis der er tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden ikke kunne påvises ved suppressiv terapi, hvis det er indiceret (på tidspunktet for berettigelsesscreeningen)
• Hvis en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal behandles med upåviselig HCV-virusbelastning (på tidspunktet for berettigelsesscreening)

• For pædiatriske patienter, serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • 10 til < 13 år: mand = 1,2; kvinde = 1,2
  • 13 til < 16 år: mand = 1,3; kvinde = 1,4
  • >= 16 år: mand = 1,7; kvinde = 1,4
• Være medicinsk egnet, efter investigatorens mening, til intensiv (7+3) induktionskemoterapi
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 45 % bekræftet ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition scan (MUGA), OG ingen symptomer på kongestiv hjertesvigt, der overstiger New York Heart Association (NYHA) klasse II
• Vilje til at overholde alle undersøgelsesprocedurer, herunder planlagte besøg, undersøgelses- og standardbehandlingsplaner for lægemiddeladministration, billeddiagnostiske undersøgelser, laboratorietests (inklusive alle biomarkører), procedurer og undersøgelses- og sygdomsrelaterede restriktioner
• Effekten af ​​pinometostat på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi andre hæmmere af små molekyler såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; abstinens) før studieadgang for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i 4 uger efter sidste dosis af studiebehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende barriereprævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 90 dage efter afslutning af pinometostat-administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument eller, for patienter med nedsat beslutningsevne, samtykke fra en tæt juridisk værge, som er let tilgængelig

Ekskluderingskriterier:

• Akut promyelocytisk leukæmi med t(15;17)(q22;q12) og/eller PML-RARA molekylær omlejring eller anden atypisk RARA-translokationspartner
• Patienter, der tidligere har modtaget kemoterapi for AML, ekskl. hydroxyurinstof til kontrol med tæller, eller ATRA for APML, der oprindeligt var mistænkt, men senere udelukket
• Patienter, som tidligere har modtaget et forsøgsmiddel for akut myeloid leukæmi
• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen
• Patienter, der har en kumulativ livstidseksponering (før studiestart) på mere end 300 mg/m^2 doxorubicinækvivalent antracyclin
• Patienter, der har modtaget stråling fra brystet (medmindre de er organbesparende), og som har en kumulativ livstidseksponering (før studiestart) på mere end 240 mg/m^2 doxorubicinækvivalent anthracyclin
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci eller perifer neuropati (op til grad 2 er tilladt)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pinometostat eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke berettigede, medmindre den fornærmende medicin sikkert kan stoppes før tilmelding. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver antibiotika (med undtagelse), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi, der ikke kan kontrolleres med medicin, elektrokardiografiske tegn på iskæmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. Patienter, der får et antimikrobielt middel, kan være berettigede, hvis patienten forbliver afebril og hæmodynamisk stabil i 72 timer
• Patienter med en aktiv blødende diatese
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pinometostat er en lille molekylehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med pinometostat, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med pinometostat. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Personer med kendt symptomatisk leukæmi i centralnervesystemet, herunder leptomeningeal leukæmi involvering
• Anamnese med aktiv anden malignitet, der begrænser overlevelse til mindre end 1 år
• Igangværende viral eller lægemiddelinduceret leverskade, herunder aktiv kronisk hepatitis C-virus (HCV), kronisk aktiv hepatitis B, klinisk kendt alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, ikke-alkoholisk fedtleversygdom, primær galdecirrhose, anden cirrhose i leveren , historie med hepatisk encefalopati eller portal hypertension
• Enhver anden forudgående tilstand, der efter investigatorens mening kunne kompromittere patientsikkerheden eller evalueringen af ​​det primære resultat