Pinometostat met standaardchemotherapie bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie en MLL-genherschikking

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde acute myeloïde leukemie hebben volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Patiënten met behandelingsgerelateerde acute leukemie komen in aanmerking als ze de levenslange doses anthracycline niet overschrijden
• Aanwezigheid van een cytogenetische herschikking van KMT2A (MLL) door interfase fluorescerende in-situ hybridisatie (FISH)
• Patiënten moeten eerder onbehandeld (met uitzondering van hydroxyurea voor tellingscontrole of all-trans-retinoïnezuur [ATRA] voor acute promyelocytische leukemie [APML] dat aanvankelijk werd vermoed maar later werd uitgesloten) AML hebben volgens criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Behandeling met hydroxyurea voor controle van de telling van hyperproliferatieve ziekte is toegestaan ​​vóór en tijdens de behandeling met pinometostat en chemotherapie
• Leeftijd >=14 jaar op het moment van screening, hoewel individuele sites de geschiktheid voor leeftijd verder kunnen beperken in overeenstemming met de lokale Institutional Review Board (IRB) en het ziekenhuisbeleid.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij verhoogd als gevolg van het syndroom van Gilbert, hemolyse of leukemie (op het moment van geschiktheidsscreening)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN, tenzij vanwege leukemie, in welk geval < 5 x ULN (bij het tijdstip van geschiktheidsonderzoek)
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal (op het moment van geschiktheidsscreening)
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) => 60 ml/min/1,73 m ^ 2 voor patiënten met creatininewaarden boven institutioneel normaal
• Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (beide) (op het moment van geschiktheidsscreening)
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading, komen in aanmerking voor deze studie (op het moment van geschiktheidsscreening)
• Als er aanwijzingen zijn voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV), moet de virale belasting van HBV ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd (op het moment van geschiktheidsscreening)
• Als een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moet worden behandeld met een niet-detecteerbare HCV-virale belasting (op het moment van geschiktheidsscreening)

• Voor pediatrische patiënten, een serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • 10 tot < 13 jaar: man = 1,2; vrouw = 1,2
  • 13 tot < 16 jaar: man = 1,3; vrouw = 1,4
  • >= 16 jaar: man = 1,7; vrouw = 1,4
• Medisch geschikt zijn, naar het oordeel van de onderzoeker, voor intensieve (7+3) inductiechemotherapie
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 45% bevestigd door echocardiogram of multi-gated acquisitiescan (MUGA), EN geen symptomen van congestief hartfalen hoger dan New York Heart Association (NYHA) klasse II
• Bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures, inclusief geplande bezoeken, onderzoeks- en standaardbehandelingsplannen voor geneesmiddelen, beeldvormingsonderzoeken, laboratoriumtests (inclusief alle biomarkers), procedures en studie- en ziektegerelateerde beperkingen
• De effecten van pinometostat op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat andere kleinmoleculige remmers en andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen om adequate barrière-anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de toediening van pinometostat.
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen of, voor patiënten met een verminderde besluitvormingscapaciteit, de toestemming van een naaste wettelijke voogd die direct beschikbaar is

Uitsluitingscriteria:

• Acute promyelocytische leukemie met t(15;17)(q22;q12) en/of PML-RARA moleculaire herschikking, of andere atypische RARA-translocatiepartner
• Patiënten die eerder chemotherapie hebben gekregen voor AML, met uitzondering van hydroxyurea voor controle van het aantal, of ATRA voor APML die aanvankelijk werd vermoed maar later werd uitgesloten
• Patiënten die eerder een onderzoeksgeneesmiddel voor acute myeloïde leukemie hebben gekregen
• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie
• Patiënten met een cumulatieve levenslange blootstelling (vóór deelname aan de studie) van meer dan 300 mg/m^2 doxorubicine-equivalent anthracycline
• Patiënten die thoraxstraling hebben gekregen (tenzij orgaansparend) en die een cumulatieve levenslange blootstelling (vóór deelname aan het onderzoek) hebben van meer dan 240 mg/m^2 doxorubicine-equivalent anthracycline
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia of perifere neuropathie (tot graad 2 is toegestaan)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pinometostat of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking, tenzij de schadelijke medicatie veilig kan worden gestopt voordat ze worden ingeschreven. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die antibiotica vereist (met uitzondering), symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, onstabiele hartritmestoornissen die niet onder controle kunnen worden gehouden met medicijnen, elektrocardiografisch bewijs van ischemie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zou de naleving van de studievereisten beperken. Patiënten die een antimicrobieel middel krijgen, kunnen in aanmerking komen als de patiënt gedurende 72 uur koortsvrij en hemodynamisch stabiel blijft
• Patiënten met een actieve bloedingsdiathese
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat pinometostat een kleinmoleculaire remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met pinometostat, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met pinometostat. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Proefpersonen met bekende symptomatische leukemie van het centrale zenuwstelsel, waaronder betrokkenheid van leptomeningeale leukemie
• Geschiedenis van actieve andere maligniteit die de overleving beperkt tot minder dan 1 jaar
• Aanhoudende virale of door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, waaronder actief chronisch hepatitis C-virus (HCV), chronisch actieve hepatitis B, klinisch bekende alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, niet-alcoholische leververvetting, primaire biliaire cirrose, andere levercirrose , voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of portale hypertensie
• Elke andere voorafgaande aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt of de evaluatie van het primaire resultaat in gevaar kan brengen