Pinometostat avec chimiothérapie standard dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë nouvellement diagnostiquée et de réarrangement du gène MLL

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir une leucémie myéloïde aiguë confirmée histologiquement selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Les patients atteints de leucémie aiguë liée au traitement sont éligibles s'ils ne dépassent pas les doses d'anthracycline à vie
• Présence d'un réarrangement cytogénétique de KMT2A (MLL) par hybridation in-situ fluorescente interphase (FISH)
• Les patients doivent avoir été précédemment non traités (à l'exception de l'hydroxyurée pour le contrôle du nombre ou de l'acide rétinoïque tout-trans [ATRA] pour la leucémie promyélocytaire aiguë [APML] qui a été initialement suspectée mais exclue par la suite) AML selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS). Le traitement par hydroxyurée pour le contrôle du nombre de maladies hyperprolifératives est autorisé avant et pendant le traitement par pinométostat et chimiothérapie
• Âge> = 14 ans au moment du dépistage, bien que les sites individuels puissent restreindre davantage l'éligibilité en fonction de l'âge conformément au comité d'examen institutionnel (IRB) local et à la politique de l'hôpital.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirubine totale = < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement, à moins qu'elle ne soit élevée en raison du syndrome de Gilbert, d'une hémolyse ou d'une leucémie (au moment du dépistage de l'admissibilité)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN institutionnelle, sauf si due à une leucémie auquel cas < 5 x LSN (à moment de la vérification de l'admissibilité)
• Créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle (au moment de la sélection de l'éligibilité)
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) => 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les taux de créatinine sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (les deux) (au moment de la sélection de l'éligibilité)
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai (au moment de la sélection de l'éligibilité)
• En cas de preuve d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif si indiqué (au moment du dépistage de l'éligibilité)
• Si antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), doit être traité avec une charge virale indétectable du VHC (au moment du dépistage d'éligibilité)

• Pour les patients pédiatriques, une créatinine sérique basée sur l'âge/le sexe comme suit :

  • 10 à < 13 ans : homme = 1,2 ; femme = 1,2
  • 13 à < 16 ans : homme = 1,3 ; femme = 1,4
  • >= 16 ans : homme = 1,7 ; femme = 1,4
• Être médicalement apte, de l'avis de l'investigateur, à une chimiothérapie d'induction intensive (7+3)
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 45 % confirmée par échocardiogramme ou balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA), ET aucun symptôme d'insuffisance cardiaque congestive dépassant la classe II de la New York Heart Association (NYHA)
• Volonté de se conformer à toutes les procédures d'étude, y compris les visites programmées, les plans d'administration de médicaments expérimentaux et standard de soins, les études d'imagerie, les tests de laboratoire (y compris tous les biomarqueurs), les procédures et les restrictions liées à l'étude et à la maladie
• Les effets du pinométostat sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres inhibiteurs à petites molécules ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception de barrière adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin de l'administration du pinométostat.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit ou, pour les patients dont la capacité de prise de décision est altérée, le consentement d'un tuteur légal proche facilement disponible

Critère d'exclusion:

• Leucémie aiguë promyélocytaire avec réarrangement moléculaire t(15;17)(q22;q12) et/ou PML-RARA, ou autre partenaire de translocation RARA atypique
• Patients ayant déjà reçu une chimiothérapie pour la LMA, à l'exclusion de l'hydroxyurée pour le contrôle du nombre, ou de l'ATRA pour la LAP initialement suspectée mais exclue par la suite
• Patients ayant reçu un agent expérimental antérieur pour la leucémie myéloïde aiguë
• - Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
• Patients ayant une exposition cumulée à vie (avant l'entrée dans l'étude) supérieure à 300 mg/m^2 équivalent doxorubicine anthracycline
• Patients qui ont reçu une radiothérapie thoracique (sauf si les organes sont épargnés) et qui ont une exposition cumulée à vie (avant l'entrée dans l'étude) supérieure à 240 mg/m^2 doxorubicine équivalent anthracycline
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie ou de la neuropathie périphérique (jusqu'au grade 2 autorisé)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pinométostat ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles à moins que le médicament incriminé puisse être arrêté en toute sécurité avant l'inscription. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques (avec exception), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque instable non contrôlable avec des médicaments, des signes électrocardiographiques d'ischémie ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiterait le respect des exigences en matière d'études. Les patients recevant un agent antimicrobien peuvent être éligibles s'ils restent afébriles et stables sur le plan hémodynamique pendant 72 heures
• Patients avec une diathèse hémorragique active
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le pinométostat est une petite molécule inhibitrice avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le pinométostat, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le pinométostat. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Sujets atteints de leucémie symptomatique connue du système nerveux central, y compris une atteinte leucémique leptoméningée
• Antécédents d'autres tumeurs malignes actives qui limitent la survie à moins d'un an
• Lésion hépatique virale ou médicamenteuse en cours, y compris le virus de l'hépatite C chronique actif (VHC), l'hépatite B chronique active, une maladie hépatique alcoolique cliniquement connue, la stéatohépatite non alcoolique, la stéatose hépatique non alcoolique, la cirrhose biliaire primitive, une autre cirrhose du foie , antécédents d'encéphalopathie hépatique ou d'hypertension portale
• Toute autre condition préalable qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, compromettre la sécurité du patient ou l'évaluation du résultat principal