Pinometostat com quimioterapia padrão no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recém-diagnosticada e rearranjo do gene MLL

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter leucemia mielóide aguda histologicamente confirmada pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS). Os pacientes com leucemia aguda relacionada ao tratamento são elegíveis se não excederem as doses de antraciclina ao longo da vida
• Presença de um rearranjo citogenético de KMT2A (MLL) por hibridização in-situ fluorescente na interfase (FISH)
• Os pacientes devem ter LMA previamente não tratada (com exceção de hidroxiureia para controle de contagem ou ácido all-trans retinóico [ATRA] para leucemia promielocítica aguda [APML] inicialmente suspeitada, mas posteriormente descartada) pelos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS). O tratamento com hidroxiureia para controle da contagem da doença hiperproliferativa é permitido antes e durante o tratamento com pinometostat e quimioterapia
• Idade >=14 anos no momento da triagem, embora locais individuais possam restringir ainda mais a elegibilidade por idade de acordo com o Conselho de Revisão Institucional (IRB) local e a política do hospital.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN), a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert, hemólise ou leucemia (no momento da triagem de elegibilidade)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN institucional, a menos que devido a leucemia, caso em que < 5 x LSN (em o momento da triagem de elegibilidade)
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional (no momento da triagem de elegibilidade)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) => 60 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (ambos) (no momento da triagem de elegibilidade)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo (no momento da triagem de elegibilidade)
• Se houver evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado (no momento da triagem de elegibilidade)
• Se história de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), deve ser tratado com carga viral de HCV indetectável (no momento da triagem de elegibilidade)

• Para pacientes pediátricos, uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • 10 a < 13 anos: masculino = 1,2; feminino = 1,2
  • 13 a < 16 anos: masculino = 1,3; feminino = 1,4
  • >= 16 anos: masculino = 1,7; feminino = 1,4
• Estar clinicamente apto, na opinião do investigador, para quimioterapia de indução intensiva (7+3)
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 45% confirmado por ecocardiograma ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA), E nenhum sintoma de insuficiência cardíaca congestiva excedendo a classe II da New York Heart Association (NYHA)
• Vontade de cumprir todos os procedimentos do estudo, incluindo consultas agendadas, planos de administração de medicamentos investigativos e padrão, estudos de imagem, testes laboratoriais (incluindo todos os biomarcadores), procedimentos e restrições relacionadas ao estudo e à doença
• Os efeitos do pinometostat no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros inibidores de moléculas pequenas, assim como outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrada no estudo durante a participação no estudo e por 4 semanas após a última dose do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção de barreira adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após a conclusão da administração de pinometostat
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito ou, para pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada, o consentimento de um responsável legal próximo que esteja prontamente disponível

Critério de exclusão:

• Leucemia promielocítica aguda com t(15;17)(q22;q12) e/ou rearranjo molecular PML-RARA ou outro parceiro de translocação RARA atípico
• Pacientes que receberam quimioterapia prévia para LMA, excluindo hidroxiureia para controle de contagem, ou ATRA para LMA inicialmente suspeita, mas posteriormente descartada
• Pacientes que receberam qualquer agente experimental anterior para leucemia mielóide aguda
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo
• Pacientes que tiveram uma exposição cumulativa ao longo da vida (antes da entrada no estudo) superior a 300 mg/m^2 doxorrubicina equivalente a antraciclina
• Pacientes que receberam radiação torácica (a menos que poupadores de órgãos) e que tenham uma exposição cumulativa ao longo da vida (antes da entrada no estudo) superior a 240 mg/m^2 doxorrubicina equivalente a antraciclina
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia ou neuropatia periférica (até o grau 2 é permitido)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pinometostat ou outros agentes usados ​​no estudo
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 não são elegíveis, a menos que o medicamento ofensivo possa ser interrompido com segurança antes da inscrição. Como as listas desses agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica atualizada com frequência. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua que requer antibióticos (com exceção), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca instável não controlável com medicamentos, evidência eletrocardiográfica de isquemia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo. Os pacientes que recebem um agente antimicrobiano podem ser elegíveis se permanecerem afebris e hemodinamicamente estáveis ​​por 72 horas
• Pacientes com diátese hemorrágica ativa
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o pinometostat é um inibidor de pequena molécula com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com pinometostat, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com pinometostat. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Indivíduos com leucemia sintomática conhecida do sistema nervoso central, incluindo envolvimento leucêmico leptomeníngeo
• História de outra malignidade ativa que limita a sobrevida a menos de 1 ano
• Lesão hepática contínua viral ou induzida por drogas, incluindo vírus da hepatite C crônica ativa (HCV), hepatite B crônica ativa, doença hepática alcoólica clinicamente conhecida, esteato-hepatite não alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica, cirrose biliar primária, outra cirrose do fígado , história de encefalopatia hepática ou hipertensão portal
• Qualquer outra condição prévia que possa, na opinião do investigador, comprometer a segurança do paciente ou a avaliação do desfecho primário