Pinometostat med standardkemoterapi vid behandling av patienter med nydiagnostiserad akut myeloid leukemi och MLL-genomläggning

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad akut myeloid leukemi enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier. Patienter med behandlingsrelaterad akut leukemi är berättigade om de inte överskrider livstidsdoserna av antracyklin
• Närvaro av en cytogenetisk omarrangemang av KMT2A (MLL) genom interfas fluorescerande in-situ hybridisering (FISH)
• Patienter måste ha tidigare obehandlad (med undantag av hydroxiurea för kontroll av antalet eller all-trans retinoinsyra [ATRA] för akut promyelocytisk leukemi [APML] som först misstänktes men senare uteslöts) AML enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier. Behandling med hydroxiurea för kontroll av hyperproliferativ sjukdom är tillåten före och under behandling med pinometostat och kemoterapi
• Ålder >=14 år vid tidpunkten för screening, även om enskilda platser ytterligare kan begränsa åldersberättigandet i enlighet med lokala institutionella granskningsnämnd (IRB) och sjukhuspolicy.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN), såvida den inte är förhöjd på grund av Gilberts syndrom, hemolys eller leukemi (vid tidpunkten för behörighetsscreeningen)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN, såvida det inte beror på leukemi i vilket fall < 5 x ULN (at) tidpunkten för behörighetsprövningen)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionell ULN ELLER glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionellt normala (vid tidpunkten för behörighetsscreening)
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) => 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med kreatininnivåer över institutionell normal
• Protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (båda) (vid tidpunkten för behörighetsscreeningen)
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie (vid tidpunkten för behörighetsscreeningen)
• Om tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi om det är indicerat (vid tidpunkten för behörighetsscreeningen)
• Om en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion, måste behandlas med odetekterbar HCV-virusmängd (vid tidpunkten för behörighetsscreening)

• För pediatriska patienter, serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • 10 till < 13 år: man = 1,2; hona = 1,2
  • 13 till < 16 år: man = 1,3; hona = 1,4
  • >= 16 år: man = 1,7; hona = 1,4
• Var medicinskt lämplig, enligt utredarens åsikt, för intensiv (7+3) induktionskemoterapi
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 45 % bekräftad av ekokardiogram eller multi-gated acquisition scan (MUGA), OCH inga symtom på kronisk hjärtsvikt som överstiger New York Heart Association (NYHA) klass II
• Villighet att följa alla studieprocedurer, inklusive schemalagda besök, läkemedelsadministrationsplaner för utredning och standardvård, bildundersökningar, laboratorietester (inklusive alla biomarkörer), procedurer och studie- och sjukdomsrelaterade restriktioner
• Effekterna av pinometostat på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra hämmare av små molekyler såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studieinträde under hela studiedeltagandet och i 4 veckor efter den sista dosen av studiebehandlingen. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat barriärpreventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter avslutad administrering av pinometostat
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke eller, för patienter med nedsatt beslutsförmåga, samtycke från en nära vårdnadshavare som är lättillgänglig

Exklusions kriterier:

• Akut promyelocytisk leukemi med t(15;17)(q22;q12) och/eller PML-RARA molekylär omarrangemang, eller annan atypisk RARA-translokationspartner
• Patienter som tidigare har fått kemoterapi för AML, exklusive hydroxiurea för kontroll av antalet, eller ATRA för APML som först misstänktes men som senare uteslöts
• Patienter som har fått något tidigare prövningsmedel för akut myeloid leukemi
• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien
• Patienter som har en kumulativ livstidsexponering (före studiestart) på mer än 300 mg/m^2 doxorubicinekvivalent antracyklin
• Patienter som har fått strålning från bröstet (såvida inte organsparande) och som har en kumulativ livstidsexponering (före studiestart) på mer än 240 mg/m^2 doxorubicinekvivalent antracyklin
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anti-cancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag av alopeci eller perifer neuropati (upp till grad 2 är tillåtet)
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som pinometostat eller andra medel som används i studien
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade såvida inte den kränkande medicinen säkert kan stoppas innan inskrivningen. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver antibiotika (med undantag), symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, instabil hjärtarytmi som inte kan kontrolleras med mediciner, elektrokardiografiska tecken på ischemi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Patienter som får ett antimikrobiellt medel kan vara berättigade om patienten förblir afebril och hemodynamiskt stabil i 72 timmar
• Patienter med aktiv blödningsdiates
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom pinometostat är en hämmare av små molekyler med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med pinometostat, bör amningen avbrytas om modern behandlas med pinometostat. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter med känd symptomatisk leukemi i centrala nervsystemet inklusive leptomeningeal leukemi
• Tidigare aktiv annan malignitet som begränsar överlevnaden till mindre än 1 år
• Pågående virus- eller läkemedelsinducerad leverskada, inklusive aktivt kronisk hepatit C-virus (HCV), kronisk aktiv hepatit B, kliniskt känd alkoholisk leversjukdom, alkoholfri steatohepatit, icke-alkoholisk fettleversjukdom, primär biliär cirros, annan cirros i levern , historia av hepatisk encefalopati eller portal hypertoni
• Alla andra tidigare tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle kunna äventyra patientsäkerheten eller utvärderingen av det primära resultatet