Pinometostat con quimioterapia estándar en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada y reordenamiento del gen MLL

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener leucemia mieloide aguda confirmada histológicamente según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Los pacientes con leucemia aguda relacionada con el tratamiento son elegibles si no exceden las dosis de antraciclina de por vida
• Presencia de un reordenamiento citogenético de KMT2A (MLL) por hibridación in situ fluorescente en interfase (FISH)
• Los pacientes deben tener LMA sin tratamiento previo (con la excepción de hidroxiurea para el control del recuento o ácido retinoico todo trans [ATRA] para la leucemia promielocítica aguda [APML] que inicialmente se sospechó pero luego se descartó) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se permite el tratamiento con hidroxiurea para el control del recuento de la enfermedad hiperproliferativa antes y durante el tratamiento con pinometostat y quimioterapia.
• Edad >=14 años en el momento de la selección, aunque los sitios individuales pueden restringir aún más la elegibilidad por edad de acuerdo con la Junta de Revisión Institucional (IRB) local y la política del hospital.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Bilirrubina total =< 1.5 x límite superior normal institucional (ULN), a menos que esté elevado debido al síndrome de Gilbert, hemólisis o leucemia (en el momento de la evaluación de elegibilidad)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x ULN institucional, a menos que se deba a leucemia, en cuyo caso < 5 x ULN (en el momento de la evaluación de elegibilidad)
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional (en el momento de la selección de elegibilidad)
• Tasa de filtración glomerular (TFG) => 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (ambos) (en el momento de la selección de elegibilidad)
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo (en el momento de la selección de elegibilidad)
• Si hay evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable en la terapia de supresión si está indicada (en el momento de la evaluación de elegibilidad)
• Si tiene antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), debe tratarse con una carga viral del VHC indetectable (en el momento de la evaluación de elegibilidad)

• Para pacientes pediátricos, una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • 10 a < 13 años: masculino = 1,2; hembra = 1.2
  • 13 a < 16 años: masculino = 1,3; hembra = 1.4
  • >= 16 años: masculino = 1,7; hembra = 1.4
• Estar médicamente apto, en opinión del investigador, para la quimioterapia de inducción intensiva (7+3)
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 45 % confirmada por ecocardiograma o escaneo de adquisición multigated (MUGA), Y sin síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva que superen la clase II de la New York Heart Association (NYHA)
• Voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio, incluidas las visitas programadas, los planes de administración de medicamentos de investigación y estándar de atención, los estudios de imágenes, las pruebas de laboratorio (incluidos todos los biomarcadores), los procedimientos y las restricciones relacionadas con el estudio y la enfermedad.
• Se desconocen los efectos del pinometostat en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que otros inhibidores de molécula pequeña, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingreso al estudio durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la administración de pinometostat.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito o, para pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida, el consentimiento de un tutor legal cercano que esté fácilmente disponible

Criterio de exclusión:

• Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q12) y/o reordenamiento molecular PML-RARA, u otro compañero de translocación RARA atípico
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia previa para la LMA, excluyendo hidroxiurea para el control del conteo, o ATRA para la LMA que inicialmente se sospechó pero luego se descartó
• Pacientes que han recibido cualquier agente en investigación previo para la leucemia mieloide aguda
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio
• Pacientes que tienen una exposición acumulativa de por vida (antes del ingreso al estudio) de más de 300 mg/m^2 de antraciclina equivalente a doxorrubicina
• Pacientes que hayan recibido radiación en el tórax (a menos que sea para preservar órganos) y que tengan una exposición acumulada de por vida (antes del ingreso al estudio) de más de 240 mg/m^2 de antraciclina equivalente a doxorrubicina
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia o neuropatía periférica (se permite hasta el grado 2)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la del pinometostat u otros agentes utilizados en el estudio
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles a menos que el medicamento ofensivo pueda suspenderse de manera segura antes de la inscripción. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos (con excepción), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca inestable no controlable con medicamentos, evidencia electrocardiográfica de isquemia o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio. Los pacientes que reciben un agente antimicrobiano pueden ser elegibles si el paciente permanece afebril y hemodinámicamente estable durante 72 horas.
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el pinometostat es un inhibidor de molécula pequeña con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pinometostat, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con pinometostat. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Sujetos con leucemia sintomática conocida del sistema nervioso central, incluida la afectación leucémica leptomeníngea
• Antecedentes de otras neoplasias malignas activas que limitan la supervivencia a menos de 1 año
• Daño hepático viral o inducido por fármacos en curso, incluido el virus de la hepatitis C crónica activa (VHC), hepatitis B crónica activa, enfermedad hepática alcohólica clínicamente conocida, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, cirrosis biliar primaria, otras cirrosis del hígado , antecedentes de encefalopatía hepática o hipertensión portal
• Cualquier otra condición previa que pudiera, en opinión del investigador, comprometer la seguridad del paciente o la evaluación del resultado primario