Пинометостат со стандартной химиотерапией в лечении пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом и реаранжировкой гена MLL

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный острый миелоидный лейкоз по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Пациенты с острым лейкозом, связанным с лечением, имеют право на участие, если они не превышают пожизненные дозы антрациклина.
• Наличие цитогенетической перестройки KMT2A (MLL) с помощью интерфазной флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)
• Пациенты должны иметь ранее нелеченый (за исключением гидроксимочевины для контроля подсчета или полностью транс-ретиноевой кислоты [ATRA] для острого промиелоцитарного лейкоза [APML], который изначально подозревался, но позже был исключен) ОМЛ по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Лечение гидроксимочевиной для контроля количества гиперпролиферативных заболеваний разрешено до и во время лечения пинометостатом и химиотерапией.
• Возраст >=14 лет на момент скрининга, хотя отдельные центры могут дополнительно ограничивать возрастное право в соответствии с местным Институциональным наблюдательным советом (IRB) и политикой больницы.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если она не повышена из-за синдрома Жильбера, гемолиза или лейкемии (во время скрининга на соответствие требованиям)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-оксалоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) = < 2,5 x ВГН учреждения, за исключением случаев, связанных с лейкемией, в этом случае < 5 x ВГН (при время проверки пригодности)
• Креатинин = <1,5 x ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 м ^ 2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения (во время скрининга приемлемости)
• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) => 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Протромбиновое время (PT) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) = < 1,5 x ULN (оба) (на момент скрининга соответствия критериям)
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании (во время скрининга на соответствие критериям)
• При наличии признаков хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана (во время скрининга на соответствие требованиям).
• Если в анамнезе инфекция вируса гепатита С (ВГС), необходимо лечение с неопределяемой вирусной нагрузкой ВГС (во время скрининга на соответствие требованиям)

• Для педиатрических пациентов креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола определяется следующим образом:

  • от 10 до < 13 лет: мужчины = 1,2; женщина = 1,2
  • от 13 до < 16 лет: мужчины = 1,3; женщина = 1,4
  • >= 16 лет: мужчины = 1,7; женщина = 1,4
• Быть пригодным по состоянию здоровья, по мнению исследователя, для интенсивной (7+3) индукционной химиотерапии.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 45 %, подтвержденная эхокардиограммой или многоканальным сканированием (MUGA), И отсутствие симптомов застойной сердечной недостаточности, превышающих класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Готовность соблюдать все процедуры исследования, включая запланированные визиты, планы введения исследуемых и стандартных препаратов, визуализирующие исследования, лабораторные тесты (включая все биомаркеры), процедуры и ограничения, связанные с исследованием и заболеванием.
• Влияние пинометостата на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что другие низкомолекулярные ингибиторы, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до запись в исследование на время участия в исследовании и в течение 4 недель после последней дозы исследуемого препарата. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной барьерной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения введения пинометостата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии или, для пациентов с нарушениями способности принимать решения, согласие близкого законного опекуна, который легко доступен

Критерий исключения:

• Острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17)(q22;q12) и/или молекулярной перестройкой PML-RARA или другим атипичным транслокационным партнером RARA
• Пациенты, ранее получавшие химиотерапию по поводу ОМЛ, за исключением гидроксимочевины для контроля подсчета, или ATRA по поводу ОПМЛ, который первоначально подозревался, но позже был исключен.
• Пациенты, которые ранее получали какой-либо исследуемый препарат по поводу острого миелоидного лейкоза
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина С) до включения в исследование.
• Пациенты с кумулятивным воздействием в течение жизни (до включения в исследование) более 300 мг/м^2 доксорубицинового эквивалента антрациклина
• Пациенты, получившие лучевую терапию грудной клетки (за исключением органосохраняющих процедур) и имеющие кумулятивное облучение в течение жизни (до включения в исследование) более 240 мг/м^2 доксорубицинового эквивалента антрациклина
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции или периферической невропатии (допускается до 2 степени)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с пинометостатом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не имеют права на участие, за исключением случаев, когда прием вызывающего лекарство может быть безопасно прекращен до включения в исследование. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому медицинскому справочнику. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, требующую назначения антибиотиков (за исключением), симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, нестабильную сердечную аритмию, не поддающуюся медикаментозному контролю, электрокардиографические признаки ишемии или психические заболевания/социальные ситуации, которые будет ограничивать соблюдение требований исследования. Пациенты, получающие антимикробный препарат, могут иметь право на участие, если пациент остается без лихорадки и гемодинамически стабильным в течение 72 часов.
• Больные с активным геморрагическим диатезом
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что пинометостат является низкомолекулярным ингибитором с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери пинометостатом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает лечение пинометостатом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Субъекты с известным симптоматическим лейкозом центральной нервной системы, включая лептоменингеальный лейкоз.
• Наличие в анамнезе другого активного злокачественного новообразования, ограничивающего выживаемость менее 1 года.
• Продолжающееся вирусное или лекарственное поражение печени, в том числе активный хронический вирусный гепатит С (ВГС), хронический активный гепатит В, клинически известная алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, неалкогольная жировая болезнь печени, первичный билиарный цирроз, другие виды цирроза печени , наличие в анамнезе печеночной энцефалопатии или портальной гипертензии
• Любое другое предшествующее состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или оценку основного исхода.