Pinometostat med standard kjemoterapi ved behandling av pasienter med nylig diagnostisert akutt myeloisk leukemi og MLL-genomorganisering

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet akutt myeloid leukemi i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier. Pasienter med behandlingsrelatert akutt leukemi er kvalifisert hvis de ikke overskrider livstids antracyklindoser
• Tilstedeværelse av en cytogenetisk omorganisering av KMT2A (MLL) ved interfase fluorescerende in-situ hybridisering (FISH)
• Pasienter må ha tidligere ubehandlet (med unntak av hydroksyurea for tellingskontroll eller all-trans retinoic acid [ATRA] for akutt promyelocytisk leukemi [APML] som først ble mistenkt, men senere utelukket) AML av Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier. Behandling med hydroksyurea for tellingskontroll av hyperproliferativ sykdom er tillatt før og under behandling med pinometostat og kjemoterapi
• Alder >=14 år på tidspunktet for screening, selv om individuelle nettsteder kan begrense aldersberettigelsen ytterligere i henhold til lokal Institutional Review Board (IRB) og sykehuspolicy.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN), med mindre forhøyet på grunn av Gilbert syndrom, hemolyse eller leukemi (på tidspunktet for kvalifikasjonsscreening)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN, med mindre det skyldes leukemi, da < 5 x ULN (at tidspunktet for kvalifikasjonskontroll)
• Kreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN ELLER glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonelt normalt (på tidspunktet for kvalifikasjonsscreening)
• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) => 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med kreatininnivåer over institusjonsnormalen
• Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (begge) (på tidspunktet for kvalifikasjonsscreening)
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien (på tidspunktet for kvalifiseringsscreening)
• Hvis tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjon, må HBV viral belastning være uoppdagelig ved suppressiv terapi hvis indisert (på tidspunktet for kvalifikasjonsscreening)
• Hvis en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, må behandles med uoppdagbar HCV-virusbelastning (på tidspunktet for kvalifiseringsscreening)

• For pediatriske pasienter, serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • 10 til < 13 år: mann = 1,2; kvinne = 1,2
  • 13 til < 16 år: mann = 1,3; kvinne = 1,4
  • >= 16 år: mann = 1,7; kvinne = 1,4
• Vær medisinsk skikket, etter etterforskerens mening, for intensiv (7+3) induksjonskjemoterapi
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >= 45 % bekreftet ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition scan (MUGA), OG ingen symptomer på kongestiv hjertesvikt som overstiger New York Heart Association (NYHA) klasse II
• Vilje til å overholde alle studieprosedyrer, inkludert planlagte besøk, legemiddeladministrasjonsplaner for undersøkelser og standardbehandling, bildediagnostikk, laboratorietester (inkludert alle biomarkører), prosedyrer og studie- og sykdomsrelaterte restriksjoner
• Effekten av pinometostat på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi andre småmolekylære hemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barriere prevensjonsmetode; avholdenhet) før studieinngang for varigheten av studiedeltakelsen, og i 4 uker etter siste dose av studiebehandlingen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat barriereprevensjon før studien, for varigheten av studiedeltakelsen og i 90 dager etter fullført pinometostatadministrasjon
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument eller, for pasienter med nedsatt beslutningsevne, samtykke fra en nær juridisk verge som er lett tilgjengelig

Ekskluderingskriterier:

• Akutt promyelocytisk leukemi med t(15;17)(q22;q12) og/eller PML-RARA molekylær omorganisering, eller annen atypisk RARA-translokasjonspartner
• Pasienter som tidligere har fått kjemoterapi for AML, unntatt hydroksyurea for tellingskontroll, eller ATRA for APML som først ble mistenkt, men som senere ble utelukket
• Pasienter som har mottatt et tidligere undersøkelsesmiddel for akutt myeloid leukemi
• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien
• Pasienter som har en kumulativ livstidseksponering (før studiestart) på mer enn 300 mg/m^2 doksorubicinkvivalent antracyklin
• Pasienter som har mottatt bryststråling (med mindre organsparende) og som har en kumulativ livstidseksponering (før studiestart) på mer enn 240 mg/m^2 doksorubicinkvivalent antracyklin
• Pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > grad 1) med unntak av alopecia eller perifer nevropati (opp til grad 2 er tillatt)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pinometostat eller andre midler brukt i studien
• Pasienter som mottar medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifiserte med mindre den fornærmende medisinen trygt kan stoppes før registrering. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever antibiotika (med unntak), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ustabil hjertearytmi som ikke kan kontrolleres med medisiner, elektrokardiografiske tegn på iskemi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense overholdelse av studiekrav. Pasienter som får et antimikrobielt middel kan være kvalifisert hvis pasienten forblir afebril og hemodynamisk stabil i 72 timer
• Pasienter med aktiv blødningsdiatese
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi pinometostat er en liten molekylhemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med pinometostat, bør amming avbrytes hvis moren behandles med pinometostat. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Personer med kjent symptomatisk leukemi i sentralnervesystemet inkludert leptomeningeal leukemi involvering
• Anamnese med aktiv annen malignitet som begrenser overlevelse til mindre enn 1 år
• Pågående viral eller medikamentindusert leverskade, inkludert aktivt kronisk hepatitt C-virus (HCV), kronisk aktiv hepatitt B, klinisk kjent alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, ikke-alkoholisk fettleversykdom, primær biliær cirrhose, annen skrumplever , historie med hepatisk encefalopati eller portal hypertensjon
• Enhver annen tidligere tilstand som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientsikkerheten eller evalueringen av det primære resultatet