Nivolumab 加 Relatlimab 或 Ipilimumab 用于按 MHC-II 表达分层的转移性黑色素瘤

纳入标准：

• 签署并注明日期的书面知情同意书。
• 知情同意时年满 18 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
• 经组织学证实的局部晚期/不可切除或转移性黑色素瘤。
• 如果在最后一次辅助治疗剂量和开始这项研究之间已经过去了 > 6 个月，那么之前接受过抗 CTLA-4 或抗 PD-1/PD-L1 辅助治疗黑色素瘤的患者是合格的——前提是没有病史与此类先前治疗相关的危及生命的毒性，或此类毒性不太可能通过标准对策再次发生（例如 内分泌病后激素替代）。
• 允许接受干扰素和/或 BRAF 抑制剂和/或 MEK 抑制剂辅助治疗的患者入组。

• 至少有一个 RECIST 1.1 定义的可测量靶病灶，随后可以进行 CT 或 MRI。

  • 如果肿瘤病灶位于先前受过照射的区域，只有在放射治疗完成后至少 90 天后记录到病灶的后续疾病进展时，肿瘤病灶才被认为是可测量/目标病灶。

• 足够的器官和骨髓功能 ≤ 14 天前协议指示治疗的第一次剂量：

  • 白细胞计数 (WBC) ≥ 2,000/mm3
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500/mm3
  • 血小板≥75,000/mm3
  • 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL。
  • 血清肌酐≤正常值上限 (ULN) 的 2.0 倍，或根据 Cockcroft-Gault 公式（附录 1）计算的肌酐清除率 (CrCl) > 40 mL/min。
  • 总胆红素 ≤ 1.5 倍 ULN（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素必须 < 3.0 mg/dL）。
  • AST（天冬氨酸转氨酶）和 ALT（丙氨酸转氨酶）≤ 3.0x ULN（肝转移患者≤ 5.0x ULN）

• 可接受的肌钙蛋白水平≤ 14 天前首次剂量的协议指示治疗：

  • 肌钙蛋白 T (TnT) 或 I (TnI) ≤ 2× 机构 ULN。
  • 如果 24 小时内的重复水平≤ 1x ULN，则允许 TnT 或 TnI 水平在 >1 至 2× ULN 之间的受试者。
  • 如果 TnT 或 TnI 水平在 24 小时内 >1 至 2× ULN，则受试者可能会接受心脏评估，并根据 PI 的判断考虑接受治疗。
  • 当无法获得 24 小时内的重复水平时，应尽快进行重复测试。
  • 如果超过 24 小时的 TnT 或 TnI 重复水平 < 2x ULN，则根据 PI 的判断，受试者可能会接受心脏评估并考虑接受治疗。

• A 组：通过心电图 (ECG) 评估的 Fridericia 方法 (QTcF) 的校正 QT 间期 (QTc) 在方案治疗开始前 ≤ 28 天完成

  • QTcF ≤ 480 毫秒

• 自上次全身治疗完成后获得的活检或切除肿瘤组织必须可用于 MHC-II 状态分析和生物标志物分析。 如果样本不可用，或者组织的数量或质量不足以提供足够的结果，则可以进行额外的活检以进行 MHC-II 分析。 除非已知 MHC-II，否则不能将患者纳入研究。
• 女性不得哺乳
• 有生育能力的女性必须在接受第一剂方案指示治疗前 14 天内的血清妊娠试验呈阴性，并且必须同意从签署同意书之时起遵循使用可接受的避孕措施的说明（附录 4），以及 165在她接受最后一剂方案指示治疗后的第 24 天（24 周）。
• 能够与有生育潜力的女性发生性行为的孩子生育的男性必须同意从签署同意书之日起，以及最后一剂方案指示治疗后的 225 天（33 周）内，遵循使用可接受避孕措施的说明。

排除标准：

• 葡萄膜黑色素瘤患者。
• 不可切除或转移性黑色素瘤的既往全身抗癌治疗。
• 先前使用 LAG-3 靶向药物治疗。
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的受试者参加。

• 不受控制或严重的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

  • 同意前 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI) 或中风/短暂性脑缺血发作 (TIA)。
  • 同意前 3 个月内未控制的心绞痛。
  • 任何有临床意义的心律失常病史（如室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速或控制不佳的心房颤动）。
  • QTc 延长 > 480 毫秒。
  • 其他有临床意义的心血管疾病史（即心肌病、纽约心脏协会 [NYHA] 功能分类 III-IV 的充血性心力衰竭、心包炎、显着心包积液、显着冠状动脉支架闭塞、深静脉血栓形成控制不佳等）。
  • 心血管疾病相关的日常补充氧气需求。
  • 两次或多次心肌梗死或两次或多次冠状动脉血运重建手术史。
  • 有心肌炎病史的受试者，无论病因如何。
• 在知情同意之前的一年中确认有脑炎、脑膜炎或不受控制的癫痫病史。
• 患有需要在入组后 14 天内使用皮质类固醇（每天 > 10 毫克泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的参与者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg/d 泼尼松或等效药物。
• 具有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移、活动性脑转移或软脑膜转移灶的受试者。 对于有脑转移的受试者，如果他们没有症状，则符合参加本研究的条件。 如果参与者接受了脑转移治疗，并且在脑转移治疗完成后至少 1 周内以及在本研究的首次方案指示治疗前 28 天内没有疾病进展的临床证据，则他们有资格参加在这项研究中。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
• 已知的乙型肝炎或丙型肝炎病史。
• 任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病，如果他/她要参加研究，将阻止受试者参与研究或使受试者处于不可接受的风险中，或混淆解释数据的能力的任何条件从研究中。
• 预期寿命<6个月的受试者。
• 接受任何其他研究或标准抗肿瘤药物的受试者。
• 在过去 3 年内患有恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺癌原位癌。
• 非自愿监禁的囚犯或参与者。
• 因接受精神或身体治疗而被强制拘留的参与者（例如 传染病）疾病。
• 可能妨碍遵守研究方案和后续计划的心理、家庭、社会或地理条件；在注册试验之前，应与参与者讨论这些条件。