Nivolumab plus relatlimab of ipilimumab bij gemetastaseerd melanoom gestratificeerd naar MHC-II-expressie

Inclusiecriteria:

• Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• ≥ 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
• Histologisch bevestigd lokaal gevorderd/inoperabel of gemetastaseerd melanoom.
• Patiënten die eerder anti-CTLA-4 of anti-PD-1/PD-L1 hebben gekregen voor adjuvante behandeling van melanoom komen in aanmerking als er > 6 maanden zijn verstreken tussen de laatste dosis adjuvante behandeling en het begin van dit onderzoek - op voorwaarde dat er geen anamnese is van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan een dergelijke eerdere behandeling, of het is onwaarschijnlijk dat dergelijke toxiciteit opnieuw optreedt met standaard tegenmaatregelen (bijv. hormoonvervanging na endocrinopathie).
• Patiënten die adjuvante therapie hebben gekregen met interferon en/of een BRAF-remmer en/of MEK-remmer voor adjuvante therapie mogen zich inschrijven.

• Ten minste één meetbare doellaesie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 die kan worden gevolgd door CT of MRI.

  • Indien gelokaliseerd in een eerder bestraald gebied, wordt een tumorlaesie alleen als een meetbare/doellaesie beschouwd als daaropvolgende ziekteprogressie in de laesie is gedocumenteerd ten minste 90 dagen na voltooiing van radiotherapie.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling:

  • Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2.000/mm3
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3
  • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3
  • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl.
  • Serumcreatinine ≤ 2,0x bovengrens van normaal (ULN), of berekende creatinineklaring (CrCl) > 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (bijlage 1).
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl moeten hebben).
  • AST (aspartaataminotransferase) en ALT (alanineaminotransferase) ≤ 3,0x ULN (≤ 5,0x ULN bij patiënten met levermetastasen)

• Aanvaardbaar troponinegehalte ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling:

  • Troponine T (TnT) of I (TnI) ≤ 2× institutionele ULN.
  • Proefpersonen met TnT- of TnI-waarden tussen >1 en 2× ULN zijn toegestaan ​​als herhaalde niveaus binnen 24 uur ≤ 1x ULN zijn.
  • Als de TnT- of TnI-waarden binnen 24 uur >1 tot 2 × ULN zijn, kan de patiënt een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling op basis van het oordeel van de PI.
  • Als herhalingsniveaus binnen 24 uur niet beschikbaar zijn, moet zo snel mogelijk een herhalingstest worden uitgevoerd.
  • Als TnT- of TnI-herhalingsniveaus na 24 uur < 2x ULN zijn, kan de proefpersoon een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, op basis van het oordeel van de PI.

• Arm A: Gecorrigeerd QT-interval (QTc) volgens de Fridericia-methode (QTcF) beoordeeld door middel van een elektrocardiogram (ECG) voltooid ≤ 28 dagen vóór aanvang van de protocolbehandeling

  • QTcF ≤ 480 msec

• Tumorweefsel van een biopsie of resectie verkregen sinds voltooiing van de laatste systemische therapie moet beschikbaar zijn voor analyse van de MHC-II-status en voor biomarkeranalyse. Als er geen monster beschikbaar is of als de kwantiteit of kwaliteit van weefsel onvoldoende is om adequate resultaten te geven, kan een aanvullende biopsie worden uitgevoerd voor MHC-II-analyse. Patiënten kunnen niet in het onderzoek worden opgenomen tenzij MHC-II bekend is.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de volgens het protocol geïndiceerde behandeling en moet ermee instemmen de instructies voor het gebruik van aanvaardbare anticonceptie (bijlage 4) op te volgen vanaf het moment van ondertekening van de toestemming en gedurende 165 dagen. dagen (24 weken) na haar laatste dosis van de volgens het protocol aangegeven behandeling.
• Een man die in staat is om kinderen te verwekken en seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden, moet ermee instemmen de instructies voor het gebruik van aanvaardbare anticonceptie op te volgen vanaf het moment dat hij toestemming heeft gegeven en gedurende 225 dagen (33 weken) na zijn laatste dosis van de volgens het protocol aangegeven behandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met oogmelanoom.
• Eerdere systemische antikankertherapie voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom.
• Voorafgaande behandeling met op LAG-3 gerichte middelen.
• Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.

• Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

  • Myocardinfarct (MI) of beroerte/transient ischaemic attack (TIA) binnen de 6 maanden voorafgaand aan toestemming.
  • Ongecontroleerde angina binnen de 3 maanden voorafgaand aan toestemming.
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsades de pointes of slecht gecontroleerde atriale fibrillatie).
  • QTc-verlenging > 480 msec.
  • Geschiedenis van andere klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (d.w.z. cardiomyopathie, congestief hartfalen met New York Heart Association [NYHA] functionele classificatie III-IV, pericarditis, significante pericardiale effusie, significante occlusie van de coronaire stent, slecht gecontroleerde diepe veneuze trombose, enz.).
  • Aan hart- en vaatziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstof.
  • Voorgeschiedenis van twee of meer myocardinfarcten OF twee of meer coronaire revascularisatieprocedures.
  • Proefpersonen met een voorgeschiedenis van myocarditis, ongeacht de etiologie.
• Een bevestigde geschiedenis van encefalitis, meningitis of ongecontroleerde aanvallen in het jaar voorafgaand aan geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na inschrijving. Geïnhaleerde of topische steroïden, en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison per dag of equivalent, zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Proefpersonen met actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastatische foci. Voor de proefpersonen met hersenmetastasen, als ze asymptomatisch zijn, komen ze in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek. Als deelnemers een behandeling voor hersenmetastasen hebben ondergaan en ten minste 1 week na voltooiing van de behandeling voor hersenmetastasen en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de protocol-geïndiceerde behandeling aan dit onderzoek geen klinisch bewijs van progressieve ziekte hebben, komen ze in aanmerking voor deelname in dit onderzoek.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Bekende geschiedenis van hepatitis B of hepatitis C.
• Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen of waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen, of elke aandoening die het vermogen om gegevens te interpreteren belemmert uit de studie.
• Proefpersonen met een levensverwachting < 6 maanden.
• Onderwerpen die andere onderzoeks- of standaard antineoplastische middelen krijgen.
• Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
• Gevangenen of deelnemers die onvrijwillig zijn opgesloten.
• Deelnemers die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. besmettelijke ziekte) ziekte.
• psychologische, familiale, sociologische of geografische omstandigheden die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema kunnen belemmeren; deze voorwaarden moeten met de deelnemer worden besproken vóór registratie in het onderzoek.