Nivolumab Plus Relatlimab ou Ipilimumab em Melanoma Metastático Estratificado por Expressão MHC-II

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado e datado.
• ≥ 18 anos de idade no momento do consentimento informado.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Melanoma localmente avançado/irressecável ou metastático confirmado histologicamente.
• Os pacientes que receberam anteriormente anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 para tratamento adjuvante de melanoma são elegíveis se > 6 meses se passaram entre a última dose do tratamento adjuvante e o início deste estudo - desde que não haja histórico de toxicidade com risco de vida relacionada a tal tratamento anterior, ou é improvável que tal toxicidade volte a ocorrer com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após endocrinopatia).
• Os pacientes que receberam terapia adjuvante com interferon e/ou um inibidor de BRAF e/ou inibidor de MEK para terapia adjuvante podem se inscrever.

• Pelo menos uma lesão-alvo mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1, que pode ser seguida por TC ou RM.

  • Se localizada em uma área previamente irradiada, uma lesão tumoral é considerada uma lesão mensurável/alvo somente se a progressão subsequente da doença na lesão tiver sido documentada pelo menos 90 dias após o término da radioterapia.

• Função adequada dos órgãos e da medula óssea ≤ 14 dias antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo:

  • Contagem de glóbulos brancos (WBC) ≥ 2.000/mm3
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 75.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
  • Creatinina sérica ≤ 2,0x limite superior do normal (LSN), ou depuração de creatinina calculada (CrCl) > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Apêndice 1).
  • Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
  • AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina aminotransferase) ≤ 3,0x LSN (≤ 5,0x LSN naqueles com metástases hepáticas)

• Nível aceitável de troponina ≤ 14 dias antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo:

  • Troponina T (TnT) ou I (TnI) ≤ 2× LSN institucional.
  • Indivíduos com níveis de TnT ou TnI entre >1 a 2× LSN serão permitidos se os níveis repetidos dentro de 24 horas forem ≤ 1x LSN.
  • Se os níveis de TnT ou TnI forem >1 a 2× LSN dentro de 24 horas, o indivíduo pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento com base no critério do PI.
  • Quando os níveis repetidos dentro de 24 horas não estiverem disponíveis, um teste repetido deve ser realizado o mais rápido possível.
  • Se os níveis repetidos de TnT ou TnI além de 24 horas forem < 2x LSN, o indivíduo pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, com base no critério do PI.

• Braço A: Intervalo QT corrigido (QTc) pelo método de Fridericia (QTcF) avaliado por eletrocardiograma (ECG) concluído ≤ 28 dias antes do início do tratamento do protocolo

  • QTcF ≤ 480 ms

• O tecido tumoral de uma biópsia ou ressecção obtido desde a conclusão da última terapia sistêmica deve estar disponível para análise do status do MHC-II e para análise de biomarcadores. Se uma amostra não estiver disponível ou se a quantidade ou qualidade do tecido for insuficiente para fornecer resultados adequados, uma biópsia adicional pode ser realizada para análise de MHC-II. Os pacientes não podem ser incluídos no estudo, a menos que o MHC-II seja conhecido.
• As mulheres não devem estar amamentando
• Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes de receber a primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo e deve concordar em seguir as instruções para o uso de contracepção aceitável (Apêndice 4) a partir do momento da assinatura do consentimento e por 165 dias (24 semanas) após a última dose do tratamento indicado pelo protocolo.
• Um homem capaz de gerar filhos que seja sexualmente ativo com uma mulher com potencial para engravidar deve concordar em seguir as instruções para o uso de métodos contraceptivos aceitáveis ​​desde o momento da assinatura do consentimento e por 225 dias (33 semanas) após a última dose do tratamento indicado no protocolo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com melanoma uveal.
• Terapia anticancerígena sistêmica prévia para melanoma irressecável ou metastático.
• Tratamento prévio com agentes direcionados ao LAG-3.
• Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.

• Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento.
  • Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento.
  • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes ou fibrilação atrial mal controlada).
  • Prolongamento do QTc > 480 mseg.
  • História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (isto é, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombose venosa profunda mal controlada, etc.).
  • Necessidade relacionada à doença cardiovascular de oxigênio suplementar diário.
  • História de dois ou mais infartos do miocárdio OU dois ou mais procedimentos de revascularização coronária.
  • Indivíduos com histórico de miocardite, independentemente da etiologia.
• Uma história confirmada de encefalite, meningite ou convulsões descontroladas no ano anterior ao consentimento informado.
• Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a inscrição. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal >10 mg diários de prednisona ou equivalente são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Indivíduos com metástases ativas no sistema nervoso central (SNC), metástases cerebrais ativas ou focos metastáticos leptomeníngeos. Para os indivíduos com metástases cerebrais, se forem assintomáticos, eles são elegíveis para participar deste estudo. Se os participantes receberam tratamento para metástases cerebrais e não têm evidência clínica de doença progressiva pelo menos 1 semana após a conclusão do tratamento para metástases cerebrais e dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento indicado pelo protocolo neste estudo, eles são elegíveis para participar neste estudo.
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
• História conhecida de hepatite B ou hepatite C.
• Qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo ou coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo, ou qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
• Indivíduos com expectativa de vida < 6 meses.
• Indivíduos recebendo quaisquer outros agentes antineoplásicos em investigação ou padrão.
• Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama.
• Prisioneiros ou participantes que estão encarcerados involuntariamente.
• Participantes detidos compulsoriamente para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (p. doença infecciosa).
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o participante antes da inscrição no ensaio.