Nivolumab Plus Relatlimab nebo Ipilimumab u metastatického melanomu stratifikovaného expresí MHC-II

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas.
• ≥ 18 let věku v době informovaného souhlasu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Histologicky potvrzený lokálně pokročilý/neresekabilní nebo metastatický melanom.
• Pacienti, kteří dříve dostávali anti-CTLA-4 nebo anti-PD-1/PD-L1 pro adjuvantní léčbu melanomu, jsou způsobilí, pokud mezi poslední dávkou adjuvantní léčby a zahájením této studie uplynulo > 6 měsíců – za předpokladu, že neexistuje žádná anamnéza život ohrožující toxicity související s takovou předchozí léčbou, nebo je nepravděpodobné, že by se taková toxicita znovu objevila standardními protiopatřeními (např. hormonální substituce po endokrinopatii).
• Pacientům, kteří podstoupili adjuvantní terapii interferonem a/nebo inhibitorem BRAF a/nebo inhibitorem MEK pro adjuvantní terapii, je povoleno zařadit se.

• Alespoň jedna měřitelná cílová léze, jak je definována v RECIST 1.1, která může být sledována pomocí CT nebo MRI.

  • Je-li nádorová léze lokalizována v dříve ozářené oblasti, je považována za měřitelnou/cílovou lézi pouze v případě, že následná progrese onemocnění v lézi byla dokumentována alespoň 90 dní po dokončení radioterapie.

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně ≤ 14 dní před první dávkou protokolem indikované léčby:

  • Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 2 000/mm3
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
  • Krevní destičky ≥ 75 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.
  • Sérový kreatinin ≤ 2,0x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Příloha 1).
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5x ULN (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).
  • AST (aspartátaminotransferáza) a ALT (alaninaminotransferáza) ≤ 3,0x ULN (≤ 5,0x ULN u pacientů s metastázami v játrech)

• Přijatelná hladina troponinu ≤ 14 dní před první dávkou protokolem indikované léčby:

  • Troponin T (TnT) nebo I (TnI) ≤ 2× institucionální ULN.
  • Subjekty s hladinami TnT nebo TnI mezi >1 až 2× ULN budou povoleny, pokud budou hladiny opakování během 24 hodin ≤ 1× ULN.
  • Pokud jsou hladiny TnT nebo TnI >1 až 2× ULN během 24 hodin, může se subjekt podrobit kardiologickému vyšetření a může být zvážena léčba na základě uvážení PI.
  • Nejsou-li k dispozici opakované hladiny do 24 hodin, měl by být co nejdříve proveden opakovaný test.
  • Pokud jsou hladiny opakování TnT nebo TnI po 24 hodinách < 2x ULN, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a být zvážen pro léčbu na základě uvážení PI.

• Rameno A: Korigovaný QT interval (QTc) Fridericiovou metodou (QTcF) hodnocený elektrokardiogramem (EKG) dokončený ≤ 28 dní před zahájením protokolární léčby

  • QTcF ≤ 480 msec

• Nádorová tkáň z biopsie nebo resekce získaná od dokončení poslední systémové terapie musí být k dispozici pro analýzu stavu MHC-II a pro analýzu biomarkerů. Pokud vzorek není k dispozici nebo pokud množství nebo kvalita tkáně nestačí k poskytnutí adekvátních výsledků, může být provedena další biopsie pro analýzu MHC-II. Pacienti nemohou být zařazeni do studie, pokud není znám MHC-II.
• Ženy nesmí kojit
• Žena ve fertilním věku musí mít negativní sérový těhotenský test do 14 dnů před podáním první dávky protokolem indikované léčby a musí souhlasit s dodržováním pokynů pro používání přijatelné antikoncepce (Příloha 4) od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu 165 dnů (24 týdnů) po její poslední dávce protokolem indikované léčby.
• Muž schopný zplodit děti, který je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro používání přijatelné antikoncepce od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu 225 dnů (33 týdnů) po jeho poslední dávce protokolem indikované léčby.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s uveálním melanomem.
• Předchozí systémová protinádorová léčba neresekabilního nebo metastatického melanomu.
• Předchozí léčba LAG-3 cílenými látkami.
• Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.

• Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení, kterékoli z následujících:

  • Infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu.
  • Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu.
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes nebo špatně kontrolovaná fibrilace síní).
  • Prodloužení QTc > 480 msec.
  • Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, špatně kontrolovaná hluboká žilní trombóza atd.).
  • Požadavek na každodenní doplňkový kyslík související s kardiovaskulárním onemocněním.
  • Anamnéza dvou nebo více infarktů myokardu NEBO dvou nebo více koronárních revaskularizačních výkonů.
  • Subjekty s anamnézou myokarditidy, bez ohledu na etiologii.
• Potvrzená anamnéza encefalitidy, meningitidy nebo nekontrolovaných záchvatů v roce před informovaným souhlasem.
• Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od zařazení. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidy v dávkách >10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Subjekty s aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS), aktivními metastázami v mozku nebo leptomeningeálními metastatickými ložisky. Pro subjekty s mozkovými metastázami, pokud jsou asymptomatičtí, jsou způsobilí k účasti na této studii. Pokud účastníci podstoupili léčbu mozkových metastáz a nemají žádné klinické známky progresivního onemocnění alespoň 1 týden po dokončení léčby mozkových metastáz a během 28 dnů před první dávkou protokolem indikované léčby v této studii, jsou způsobilí k účasti V této studii.
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Známá anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C.
• Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo v účasti ve studii nebo by jej vystavilo nepřijatelnému riziku, pokud by se studie účastnil, nebo jakýkoli stav, který by bránil schopnosti interpretovat data ze studia.
• Subjekty s očekávanou délkou života < 6 měsíců.
• Subjekty, které dostávají jakákoli jiná zkoumaná nebo standardní antineoplastická činidla.
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
• Vězni nebo účastníci, kteří jsou nedobrovolně uvězněni.
• Účastníci, kteří jsou povinně zadrženi za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekční nemoc) nemoc.
• Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování studijního protokolu a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s účastníkem před registrací do hodnocení.