Ниволумаб плюс релатлимаб или ипилимумаб при метастатической меланоме, стратифицированной по экспрессии MHC-II

Критерии включения:

• Подписанное и датированное письменное информированное согласие.
• Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Гистологически подтвержденная местно-распространенная/нерезектабельная или метастатическая меланома.
• Пациенты, которые ранее получали анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1 для адъювантного лечения меланомы, имеют право на участие, если между последней дозой адъювантного лечения и началом этого исследования прошло > 6 месяцев - при условии отсутствия анамнеза. опасной для жизни токсичности, связанной с таким предшествующим лечением, или такая токсичность вряд ли повторится при стандартных контрмерах (например, заместительная гормональная терапия после эндокринопатии).
• Пациенты, получившие адъювантную терапию интерфероном и/или ингибитором BRAF, и/или ингибитором MEK для адъювантной терапии, допускаются к участию.

• По крайней мере одно измеримое целевое поражение, как определено в RECIST 1.1, за которым может следовать КТ или МРТ.

  • Если опухолевое поражение расположено в ранее облученной области, оно считается измеримым/целевым поражением только в том случае, если последующее прогрессирование заболевания в поражении было документально подтверждено по крайней мере через 90 дней после завершения лучевой терапии.

• Адекватная функция органов и костного мозга ≤ 14 дней до первой дозы лечения, указанного в протоколе:

  • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2000/мм3
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
  • Тромбоциты ≥ 75 000/мм3
  • Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл.
  • Креатинин сыворотки ≤ 2,0x верхней границы нормы (ULN) или расчетный клиренс креатинина (CrCl) > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Приложение 1).
  • Общий билирубин ≤ 1,5x ULN (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл).
  • АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза) ≤ 3,0x ВГН (≤ 5,0x ВГН у пациентов с метастазами в печень)

• Приемлемый уровень тропонина ≤ 14 дней до первой дозы лечения, указанного в протоколе:

  • Тропонин T (TnT) или I (TnI) ≤ 2× ВГН учреждения.
  • Субъекты с уровнями TnT или TnI от >1 до 2× ULN будут разрешены, если повторные уровни в течение 24 часов составляют ≤ 1x ULN.
  • Если уровни TnT или TnI превышают от 1 до 2× ULN в течение 24 часов, субъект может пройти кардиологическое обследование и рассмотреть возможность лечения на усмотрение ИП.
  • Если повторные уровни в течение 24 часов недоступны, повторный тест следует провести как можно скорее.
  • Если повторные уровни TnT или TnI после 24 часов < 2x ULN, субъект может пройти кардиологическое обследование и рассмотреть возможность лечения на усмотрение ИП.

• Группа A: скорректированный интервал QT (QTc) по методу Фридериции (QTcF), оцененный с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) за ≤ 28 дней до начала лечения по протоколу

  • QTcF ≤ 480 мс

• Опухолевая ткань из биопсии или резекции, полученная после завершения последней системной терапии, должна быть доступна для анализа статуса MHC-II и анализа биомаркеров. Если образец недоступен или количество или качество ткани недостаточно для получения адекватных результатов, может быть выполнена дополнительная биопсия для анализа MHC-II. Пациенты не могут быть включены в исследование, если не известен MHC-II.
• Женщины не должны кормить грудью
• Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до получения первой дозы лечения, указанного в протоколе, и должна согласиться следовать инструкциям по использованию приемлемой контрацепции (Приложение 4) с момента подписания согласия и в течение 165 дней. дней (24 недели) после ее последней дозы лечения, указанного в протоколе.
• Мужчина, способный стать отцом детей, который ведет активную половую жизнь с женщиной детородного возраста, должен согласиться следовать инструкциям по использованию приемлемой контрацепции с момента подписания согласия и в течение 225 дней (33 недель) после его последней дозы лечения, указанного в протоколе.

Критерий исключения:

• Больные увеальной меланомой.
• Предыдущая системная противораковая терапия нерезектабельной или метастатической меланомы.
• Предварительное лечение таргетными агентами LAG-3.
• Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.

• Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до согласия.
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до согласия.
  • Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsades de pointes или плохо контролируемая фибрилляция предсердий).
  • Удлинение QTc > 480 мс.
  • Другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], перикардит, значительный перикардиальный выпот, значительная окклюзия коронарного стента, плохо контролируемый тромбоз глубоких вен и т. д.).
  • Потребность в ежедневном дополнительном кислороде, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
  • История двух или более инфарктов миокарда ИЛИ двух или более процедур коронарной реваскуляризации.
  • Субъекты с историей миокардита, независимо от этиологии.
• Подтвержденный энцефалит, менингит или неконтролируемые судороги в анамнезе за год до информированного согласия.
• Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг преднизолона в день или его эквивалентом), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после регистрации. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также заместительная терапия адреналовыми стероидами в дозах >10 мг преднизолона или его эквивалента в день.
• Субъекты с активными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), активными метастазами в головной мозг или лептоменингеальными метастатическими очагами. Для субъектов с метастазами в головной мозг, если они бессимптомны, они имеют право участвовать в этом исследовании. Если участники получали лечение от метастазов в головной мозг и не имеют клинических признаков прогрессирующего заболевания по крайней мере через 1 неделю после завершения лечения метастазов в головной мозг и в течение 28 дней до первой дозы указанного в протоколе лечения в этом исследовании, они имеют право участвовать в этом исследовании.
• Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Известный анамнез гепатита В или гепатита С.
• Любое серьезное заболевание, лабораторная аномалия или психическое заболевание, которые мешают субъекту участвовать в исследовании или подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или любое состояние, которое мешает способности интерпретировать данные из исследования.
• Субъекты с ожидаемой продолжительностью жизни < 6 месяцев.
• Субъекты, получающие любые другие исследуемые или стандартные противоопухолевые средства.
• Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
• Заключенные или участники, принудительно заключенные в тюрьму.
• Участники, принудительно задержанные для психиатрического или физического лечения (например, инфекционное заболевание) болезнь.
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые потенциально препятствуют соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с участником перед регистрацией в испытании.