Nivolumab plus Relatlimab oder Ipilimumab bei metastasiertem Melanom, stratifiziert nach MHC-II-Expression

Einschlusskriterien:

• Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung.
• ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Histologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes/nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom.
• Patienten, die zuvor Anti-CTLA-4 oder Anti-PD-1/PD-L1 zur adjuvanten Behandlung des Melanoms erhalten haben, sind geeignet, wenn > 6 Monate zwischen der letzten Dosis der adjuvanten Behandlung und dem Beginn dieser Studie vergangen sind – vorausgesetzt, es gibt keine Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Toxizität im Zusammenhang mit einer solchen vorherigen Behandlung, oder es ist unwahrscheinlich, dass eine solche Toxizität mit standardmäßigen Gegenmaßnahmen (z. Hormonersatz nach Endokrinopathie).
• Patienten, die eine adjuvante Therapie mit Interferon und/oder einem BRAF-Hemmer und/oder MEK-Hemmer zur adjuvanten Therapie erhalten haben, dürfen teilnehmen.

• Mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1, die durch CT oder MRT verfolgt werden kann.

  • Wenn sich eine Tumorläsion in einem zuvor bestrahlten Bereich befindet, wird sie nur dann als messbare Läsion/Zielläsion angesehen, wenn eine anschließende Krankheitsprogression in der Läsion mindestens 90 Tage nach Abschluss der Strahlentherapie dokumentiert wurde.

• Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung:

  • Leukozytenzahl (WBC) ≥ 2.000/mm3
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
  • Blutplättchen ≥ 75.000/mm3
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl.
  • Serumkreatinin ≤ 2,0-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 40 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel (Anhang 1).
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben müssen).
  • AST (Aspartataminotransferase) und ALT (Alaninaminotransferase) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)

• Akzeptabler Troponinspiegel ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung:

  • Troponin T (TnT) oder I (TnI) ≤ 2× institutioneller ULN.
  • Probanden mit TnT- oder TnI-Spiegeln zwischen >1 bis 2× ULN sind zulässig, wenn Wiederholungsspiegel innerhalb von 24 Stunden ≤ 1x ULN sind.
  • Wenn die TnT- oder TnI-Spiegel innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2 × ULN sind, kann sich der Proband einer kardiologischen Untersuchung unterziehen und nach Ermessen des PI für eine Behandlung in Betracht gezogen werden.
  • Wenn Wiederholungsspiegel innerhalb von 24 Stunden nicht verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden.
  • Wenn TnT- oder TnI-Wiederholungswerte über 24 Stunden hinaus < 2x ULN sind, kann der Proband nach Ermessen des PI einer kardiologischen Untersuchung unterzogen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden.

• Arm A: Korrigiertes QT-Intervall (QTc) nach der Fridericia-Methode (QTcF), bestimmt durch Elektrokardiogramm (EKG), abgeschlossen ≤ 28 Tage vor Beginn der Protokollbehandlung

  • QTcF ≤ 480 ms

• Tumorgewebe aus einer Biopsie oder Resektion seit Abschluss der letzten systemischen Therapie muss für die Analyse des MHC-II-Status und für die Biomarkeranalyse verfügbar sein. Wenn keine Probe verfügbar ist oder wenn die Menge oder Qualität des Gewebes nicht ausreicht, um angemessene Ergebnisse zu liefern, kann eine zusätzliche Biopsie für die MHC-II-Analyse durchgeführt werden. Patienten können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn MHC-II bekannt ist.
• Frauen dürfen nicht stillen
• Eine Frau im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis einer protokollindizierten Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, die Anweisungen zur Verwendung einer akzeptablen Empfängnisverhütung (Anhang 4) ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und für 165 zu befolgen Tage (24 Wochen) nach ihrer letzten Dosis der protokollindizierten Behandlung.
• Ein Mann, der in der Lage ist, Kinder zu zeugen, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss zustimmen, die Anweisungen zur Anwendung einer akzeptablen Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und für 225 Tage (33 Wochen) nach seiner letzten Dosis der protokollindizierten Behandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit Aderhautmelanom.
• Vorherige systemische Krebstherapie bei inoperablem oder metastasiertem Melanom.
• Vorbehandlung mit zielgerichteten LAG-3-Mitteln.
• Probanden mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Zuständen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen.

• Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Einwilligung.
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb der 3 Monate vor Einwilligung.
  • Klinisch signifikante Arrhythmien in der Vorgeschichte (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes oder schlecht kontrolliertes Vorhofflimmern).
  • QTc-Verlängerung > 480 ms.
  • Anamnese anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifizierung III-IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, signifikanter Perikarderguss, signifikanter Koronarstentverschluss, schlecht kontrollierte tiefe Venenthrombose usw.).
  • Durch kardiovaskuläre Erkrankungen bedingter Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff.
  • Vorgeschichte von zwei oder mehr Myokardinfarkten ODER zwei oder mehr koronare Revaskularisationsverfahren.
  • Patienten mit Myokarditis in der Vorgeschichte, unabhängig von der Ätiologie.
• Eine bestätigte Vorgeschichte von Enzephalitis, Meningitis oder unkontrollierten Anfällen im Jahr vor der Einverständniserklärung.
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen >10 mg täglich Prednison oder Äquivalent sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten mit aktiven Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasenherden. Patienten mit Hirnmetastasen sind, wenn sie asymptomatisch sind, zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt. Wenn die Teilnehmer eine Behandlung gegen Hirnmetastasen erhalten haben und mindestens 1 Woche nach Abschluss der Behandlung gegen Hirnmetastasen und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der protokollindizierten Behandlung dieser Studie keine klinischen Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung haben, sind sie zur Teilnahme berechtigt in dieser Studie.
• Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Alle signifikanten medizinischen Zustände, Laboranomalien oder psychiatrischen Erkrankungen, die den Probanden an der Teilnahme an der Studie hindern oder ihn einem unannehmbaren Risiko aussetzen würden, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder jeder Zustand, der die Fähigkeit zur Interpretation von Daten beeinträchtigt aus dem Studium.
• Probanden mit Lebenserwartung < 6 Monate.
• Probanden, die andere Prüf- oder standardmäßige antineoplastische Mittel erhalten.
• Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Gefangene oder Teilnehmer, die unfreiwillig inhaftiert sind.
• Teilnehmer, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit.
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern; diese Bedingungen sollten vor der Anmeldung zur Studie mit dem Teilnehmer besprochen werden.