Nivolumab Plus Relatlimab ou Ipilimumab dans le mélanome métastatique stratifié par l'expression du CMH-II

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit signé et daté.
• ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Mélanome localement avancé/non résécable ou métastatique confirmé histologiquement.
• Les patients qui ont déjà reçu des anti-CTLA-4 ou des anti-PD-1/PD-L1 pour le traitement adjuvant du mélanome sont éligibles si > 6 mois se sont écoulés entre la dernière dose de traitement adjuvant et le début de cette étude - à condition qu'il n'y ait pas d'antécédents de toxicité potentiellement mortelle liée à un tel traitement antérieur, ou une telle toxicité est peu susceptible de se reproduire avec des contre-mesures standard (par ex. substitution hormonale après endocrinopathie).
• Les patients qui ont reçu un traitement adjuvant avec de l'interféron et/ou un inhibiteur de BRAF et/ou un inhibiteur de MEK pour le traitement adjuvant sont autorisés à s'inscrire.

• Au moins une lésion cible mesurable telle que définie par RECIST 1.1 qui peut être suivie par CT ou IRM.

  • Si elle est située dans une zone précédemment irradiée, une lésion tumorale est considérée comme une lésion mesurable/cible uniquement si la progression ultérieure de la maladie dans la lésion a été documentée au moins 90 jours après la fin de la radiothérapie.

• Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse ≤ 14 jours avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole :

  • Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 2 000/mm3
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3
  • Plaquettes ≥ 75 000/mm3
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL.
  • Créatinine sérique ≤ 2,0 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée (ClCr) > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (annexe 1).
  • Bilirubine totale ≤ 1,5x LSN (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL).
  • AST (aspartate aminotransférase) et ALT (alanine aminotransférase) ≤ 3,0x LSN (≤ 5,0x LSN chez les personnes présentant des métastases hépatiques)

• Niveau de troponine acceptable ≤ 14 jours avant la première dose du traitement indiqué dans le protocole :

  • Troponine T (TnT) ou I (TnI) ≤ 2 × LSN institutionnelle.
  • Les sujets avec des niveaux de TnT ou TnI entre> 1 et 2 × LSN seront autorisés si les niveaux répétés dans les 24 heures sont ≤ 1x LSN.
  • Si les niveaux de TnT ou TnI sont > 1 à 2 × LSN dans les 24 heures, le sujet peut subir une évaluation cardiaque et être considéré pour un traitement à la discrétion du PI.
  • Lorsque les niveaux de répétition dans les 24 heures ne sont pas disponibles, un test de répétition doit être effectué dès que possible.
  • Si les taux de répétition de TnT ou de TnI au-delà de 24 heures sont < 2x LSN, le sujet peut subir une évaluation cardiaque et être envisagé pour un traitement, à la discrétion du PI.

• Bras A : Intervalle QT corrigé (QTc) par la méthode de Fridericia (QTcF) évalué par électrocardiogramme (ECG) réalisé ≤ 28 jours avant le début du protocole de traitement

  • QTcF ≤ 480 ms

• Le tissu tumoral d'une biopsie ou d'une résection obtenue depuis la fin du dernier traitement systémique doit être disponible pour l'analyse du statut MHC-II et pour l'analyse des biomarqueurs. Si un échantillon n'est pas disponible ou si la quantité ou la qualité du tissu est insuffisante pour fournir des résultats adéquats, une biopsie supplémentaire peut être effectuée pour l'analyse du CMH-II. Les patients ne peuvent pas être inscrits à l'étude à moins que MHC-II ne soit connu.
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• Une femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la réception de la première dose du traitement indiqué dans le protocole et doit accepter de suivre les instructions d'utilisation d'une contraception acceptable (annexe 4) à compter de la signature du consentement et pour 165 jours (24 semaines) après sa dernière dose de traitement indiqué dans le protocole.
• Un homme capable d'engendrer des enfants qui est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer doit accepter de suivre les instructions d'utilisation d'une contraception acceptable à partir du moment de la signature du consentement et pendant 225 jours (33 semaines) après sa dernière dose de traitement indiqué dans le protocole.

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de mélanome uvéal.
• Traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique.
• Traitement préalable avec des agents ciblés LAG-3.
• Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.

• Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Infarctus du myocarde (IM) ou accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédant le consentement.
  • Angor non contrôlé dans les 3 mois précédant le consentement.
  • Tout antécédent d'arythmies cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes ou fibrillation auriculaire mal contrôlée).
  • Allongement QTc > 480 msec.
  • Antécédents d'autres maladies cardiovasculaires cliniquement significatives (c.-à-d. cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive avec classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA], péricardite, épanchement péricardique important, occlusion importante de stent coronaire, thrombose veineuse profonde mal contrôlée, etc.).
  • Besoin lié aux maladies cardiovasculaires en oxygène supplémentaire quotidien.
  • Antécédents de deux infarctus du myocarde ou plus OU de deux procédures de revascularisation coronarienne ou plus.
  • Sujets ayant des antécédents de myocardite, quelle que soit l'étiologie.
• Antécédents confirmés d'encéphalite, de méningite ou de convulsions incontrôlées au cours de l'année précédant le consentement éclairé.
• Participants présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'inscription. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg par jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Sujets présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC), des métastases cérébrales actives ou des foyers métastatiques leptoméningés. Pour les sujets présentant des métastases cérébrales, s'ils sont asymptomatiques, ils sont éligibles pour participer à cette étude. Si les participants ont reçu un traitement pour les métastases cérébrales et n'ont aucune preuve clinique de maladie évolutive au moins 1 semaine après la fin du traitement des métastases cérébrales et dans les 28 jours avant la première dose de traitement indiqué dans le protocole de cette étude, ils sont éligibles pour participer dans cette étude.
• Antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Antécédents connus d'hépatite B ou d'hépatite C.
• Toute condition médicale importante, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique, qui empêcherait le sujet de participer à l'étude ou exposerait le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude, ou toute condition qui confond la capacité à interpréter les données de l'étude.
• Sujets avec une espérance de vie < 6 mois.
• Sujets recevant tout autre agent antinéoplasique expérimental ou standard.
• Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
• Prisonniers ou participants incarcérés involontairement.
• Les participants qui sont obligatoirement détenus pour un traitement psychiatrique ou physique (par ex. maladie infectieuse) maladie.
• Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques qui entravent potentiellement le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le participant avant l'inscription à l'essai.