Nivolumab más relatlimab o ipilimumab en melanoma metastásico estratificado por expresión de MHC-II

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado y fechado.
• ≥ 18 años de edad en el momento del consentimiento informado.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Melanoma localmente avanzado/irresecable o metastásico confirmado histológicamente.
• Los pacientes que hayan recibido previamente anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 para el tratamiento adyuvante del melanoma son elegibles si han transcurrido > 6 meses entre la última dosis del tratamiento adyuvante y el comienzo de este estudio, siempre que no haya antecedentes. de toxicidad potencialmente mortal relacionada con dicho tratamiento previo, o es poco probable que dicha toxicidad vuelva a ocurrir con las contramedidas estándar (p. reemplazo hormonal después de una endocrinopatía).
• Los pacientes que han recibido terapia adyuvante con interferón y/o un inhibidor de BRAF y/o un inhibidor de MEK para la terapia adyuvante pueden inscribirse.

• Al menos una lesión diana medible según lo definido por RECIST 1.1 que puede ser seguida por CT o MRI.

  • Si se encuentra en un área previamente irradiada, una lesión tumoral se considera una lesión medible/objetivo solo si se ha documentado una progresión posterior de la enfermedad en la lesión al menos 90 días después de la finalización de la radioterapia.

• Función adecuada de órganos y médula ósea ≤ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo:

  • Conteo de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2,000/mm3
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 75.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
  • Creatinina sérica ≤ 2,0x límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) > 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice 1).
  • Bilirrubina total ≤ 1,5x ULN (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL).
  • AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa) ≤ 3,0x ULN (≤ 5,0x ULN en pacientes con metástasis hepática)

• Nivel de troponina aceptable ≤ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo:

  • Troponina T (TnT) o I (TnI) ≤ 2× LSN institucional.
  • Se permitirán sujetos con niveles de TnT o TnI entre >1 y 2x ULN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤ 1x ULN.
  • Si los niveles de TnT o TnI son >1 a 2x ULN dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento según el criterio del PI.
  • Cuando los niveles repetidos dentro de las 24 horas no están disponibles, se debe realizar una prueba repetida lo antes posible.
  • Si los niveles repetidos de TnT o TnI más allá de las 24 horas son < 2x ULN, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento, según el criterio del PI.

• Brazo A: Intervalo QT corregido (QTc) por el método de Fridericia (QTcF) evaluado por electrocardiograma (ECG) completado ≤ 28 días antes del inicio del tratamiento del protocolo

  • QTcF ≤ 480 ms

• El tejido tumoral de una biopsia o resección obtenida desde la finalización de la última terapia sistémica debe estar disponible para el análisis del estado de MHC-II y para el análisis de biomarcadores. Si no se dispone de una muestra o si la cantidad o calidad del tejido es insuficiente para proporcionar resultados adecuados, se puede realizar una biopsia adicional para el análisis MHC-II. Los pacientes no pueden inscribirse en el estudio a menos que se conozca el MHC-II.
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Una mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo, y debe aceptar seguir las instrucciones para usar un método anticonceptivo aceptable (Apéndice 4) desde el momento de firmar el consentimiento, y para 165 días (24 semanas) después de la última dosis del tratamiento indicado en el protocolo.
• Un hombre capaz de engendrar hijos que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe aceptar seguir las instrucciones para usar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la firma del consentimiento y durante 225 días (33 semanas) después de su última dosis del tratamiento indicado en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con melanoma uveal.
• Tratamiento anticanceroso sistémico previo para melanoma no resecable o metastásico.
• Tratamiento previo con agentes dirigidos LAG-3.
• Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores al consentimiento.
  • Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento.
  • Cualquier historial de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes o fibrilación auricular mal controlada).
  • Prolongación QTc > 480 mseg.
  • Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, trombosis venosa profunda mal controlada, etc.).
  • Requerimiento diario de oxígeno suplementario relacionado con enfermedades cardiovasculares.
  • Antecedentes de dos o más infartos de miocardio O dos o más procedimientos de revascularización coronaria.
  • Sujetos con antecedentes de miocarditis, independientemente de la etiología.
• Antecedentes confirmados de encefalitis, meningitis o convulsiones no controladas en el año anterior al consentimiento informado.
• Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la inscripción. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios de prednisona o equivalente están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Sujetos con metástasis activas del sistema nervioso central (SNC), metástasis cerebrales activas o focos metastásicos leptomeníngeos. Para los sujetos con metástasis cerebrales, si son asintomáticos, son elegibles para participar en este estudio. Si los participantes han recibido tratamiento para metástasis cerebrales y no tienen evidencia clínica de enfermedad progresiva al menos 1 semana después de completar el tratamiento para metástasis cerebrales y dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento indicado en el protocolo en este estudio, son elegibles para participar. en este estudio.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Antecedentes conocidos de hepatitis B o hepatitis C.
• Cualquier condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el sujeto participe en el estudio o lo coloque en un riesgo inaceptable si participara en el estudio, o cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos. del estudio
• Sujetos con esperanza de vida < 6 meses.
• Sujetos que reciben cualquier otro agente antineoplásico estándar o en investigación.
• Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se curaron, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
• Prisioneros o participantes que son encarcelados involuntariamente.
• Los participantes que son detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento psiquiátrico o físico (p. enfermedad infecciosa) enfermedad.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que potencialmente dificulten el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el participante antes de registrarse en el ensayo.