Nivolumab Plus Relatlimab eller Ipilimumab ved metastatisk melanom stratificeret ved MHC-II-ekspression

Inklusionskriterier:

• Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke.
• ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Histologisk bekræftet lokalt fremskreden/ikke-opererbart eller metastatisk melanom.
• Patienter, der tidligere har modtaget anti-CTLA-4 eller anti-PD-1/PD-L1 til adjuverende behandling af melanom, er kvalificerede, hvis der er gået > 6 måneder mellem den sidste dosis af adjuverende behandling og start af denne undersøgelse - forudsat at der ikke er nogen anamnese af livstruende toksicitet relateret til en sådan tidligere behandling, eller en sådan toksicitet vil sandsynligvis ikke opstå igen med standard modforanstaltninger (f. hormonudskiftning efter endokrinopati).
• Patienter, der har modtaget adjuverende behandling med interferon og/eller en BRAF-hæmmer og/eller MEK-hæmmer til adjuverende behandling, har tilladelse til at tilmelde sig.

• Mindst én målbar mållæsion som defineret af RECIST 1.1, som kan efterfølges af CT eller MR.

  • Hvis den er lokaliseret i et tidligere bestrålet område, betragtes en tumorlæsion kun som en målbar/mållæsion, hvis efterfølgende sygdomsprogression i læsionen er blevet dokumenteret mindst 90 dage efter afslutning af strålebehandling.

• Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion ≤ 14 dage før første dosis af protokol-indiceret behandling:

  • Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2.000/mm3
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3
  • Blodplader ≥ 75.000/mm3
  • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL.
  • Serumkreatinin ≤ 2,0x øvre normalgrænse (ULN), eller beregnet kreatininclearance (CrCl) > 40 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (tillæg 1).
  • Total bilirubin ≤ 1,5x ULN (undtagen patienter med Gilbert syndrom, som skal have total bilirubin < 3,0 mg/dL).
  • ASAT (aspartataminotransferase) og ALT (alaninaminotransferase) ≤ 3,0x ULN (≤ 5,0x ULN hos dem med levermetastaser)

• Acceptabelt troponinniveau ≤ 14 dage før første dosis af protokol-indiceret behandling:

  • Troponin T (TnT) eller I (TnI) ≤ 2× institutionel ULN.
  • Forsøgspersoner med TnT- eller TnI-niveauer mellem >1 til 2× ULN vil være tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤ 1x ULN.
  • Hvis TnT- eller TnI-niveauer er >1 til 2× ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling baseret på PI'ens skøn.
  • Når gentagne niveauer inden for 24 timer ikke er tilgængelige, bør en gentagelsestest udføres så hurtigt som muligt.
  • Hvis gentagne TnT- eller TnI-niveauer ud over 24 timer er < 2x ULN, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling, baseret på PI'ens skøn.

• Arm A: Korrigeret QT-interval (QTc) ved Fridericias metode (QTcF) vurderet ved elektrokardiogram (EKG) gennemført ≤ 28 dage før påbegyndelse af protokolbehandling

  • QTcF ≤ 480 msek

• Tumorvæv fra en biopsi eller resektion opnået siden afslutningen af ​​den sidste systemiske terapi skal være tilgængelig til analyse af MHC-II-status og til biomarkøranalyse. Hvis en prøve ikke er tilgængelig, eller hvis mængden eller kvaliteten af ​​vævet er utilstrækkelig til at give tilstrækkelige resultater, kan der udføres en yderligere biopsi til MHC-II-analyse. Patienter kan ikke optages i undersøgelsen, medmindre MHC-II er kendt.
• Kvinder må ikke amme
• En kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før modtagelse af første dosis af protokol-indiceret behandling og skal acceptere at følge instruktionerne for brug af acceptabel prævention (bilag 4) fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke og i 165 dage (24 uger) efter hendes sidste dosis af protokol-indiceret behandling.
• En mand, der er i stand til at blive far til børn, som er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at følge instruktionerne for brug af acceptabel prævention fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​samtykket og i 225 dage (33 uger) efter sin sidste dosis af protokol-indiceret behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med uvealt melanom.
• Forudgående systemisk anticancerbehandling for uoperabelt eller metastatisk melanom.
• Forudgående behandling med LAG-3 målrettede midler.
• Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.

• Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde/transient iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder forud for samtykke.
  • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før samtykke.
  • Enhver anamnese med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes eller dårligt kontrolleret atrieflimren).
  • QTc forlængelse > 480 msek.
  • Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dårligt kontrolleret dyb venetrombose osv.).
  • Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt.
  • Anamnese med to eller flere myokardieinfarkter ELLER to eller flere koronare revaskulariseringsprocedurer.
  • Personer med myokarditis i anamnesen, uanset ætiologi.
• En bekræftet historie med hjernebetændelse, meningitis eller ukontrollerede anfald i året før informeret samtykke.
• Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter tilmelding. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstituerende steroiddoser >10 mg dagligt prednison eller tilsvarende, er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Forsøgspersoner med aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS), aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastatiske foci. For forsøgspersoner med hjernemetastaser, hvis de er asymptomatiske, er de berettiget til at deltage i denne undersøgelse. Hvis deltagerne har modtaget behandling for hjernemetastaser og ikke har klinisk bevis for progressiv sygdom mindst 1 uge efter afslutning af behandlingen for hjernemetastaser og inden for 28 dage før den første dosis af protokol-indiceret behandling i denne undersøgelse, er de berettiget til at deltage i dette studie.
• Kendt historie med testning positiv for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Kendt historie med hepatitis B eller hepatitis C.
• Enhver væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen eller sætte forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen, eller enhver tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra studiet.
• Forsøgspersoner med forventet levetid < 6 måneder.
• Forsøgspersoner, der modtager andre undersøgelses- eller standard antineoplastiske midler.
• Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
• Fanger eller deltagere, der er ufrivilligt fængslet.
• Deltagere, der er tvangsfængslet til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom.
• Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med deltageren inden registrering i forsøget.