Nivolumab Plus Relatlimab eller Ipilimumab vid metastaserande melanom stratifierat med MHC-II-uttryck

Inklusionskriterier:

• Undertecknat och daterat skriftligt informerat samtycke.
• ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
• Histologiskt bekräftat lokalt avancerat/ooperbart eller metastaserande melanom.
• Patienter som tidigare har fått anti-CTLA-4 eller anti-PD-1/PD-L1 för adjuvant behandling av melanom är berättigade om > 6 månader har förflutit mellan den sista dosen av adjuvant behandling och start av denna studie - förutsatt att det inte finns någon historia av livshotande toxicitet relaterad till sådan tidigare behandling, eller så är det osannolikt att sådan toxicitet återkommer med vanliga motåtgärder (t. hormonersättning efter endokrinopati).
• Patienter som erhållit adjuvansbehandling med interferon och/eller BRAF-hämmare och/eller MEK-hämmare för adjuvant terapi tillåts anmälas.

• Minst en mätbar målskada enligt definition av RECIST 1.1 som kan följas av CT eller MRT.

  • Om den lokaliseras i ett tidigare bestrålat område anses en tumörskada vara en mätbar/målskada endast om efterföljande sjukdomsprogression i lesionen har dokumenterats minst 90 dagar efter avslutad strålbehandling.

• Adekvat organ- och benmärgsfunktion ≤ 14 dagar före första dosen av protokollindicerad behandling:

  • Antal vita blodkroppar (WBC) ≥ 2 000/mm3
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mm3
  • Blodplättar ≥ 75 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL.
  • Serumkreatinin ≤ 2,0x övre normalgräns (ULN), eller beräknat kreatininclearance (CrCl) > 40 mL/min enligt Cockcroft-Gaults formel (bilaga 1).
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som måste ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL).
  • ASAT (aspartataminotransferas) och ALAT (alaninaminotransferas) ≤ 3,0x ULN (≤ 5,0x ULN hos de med levermetastaser)

• Acceptabel troponinnivå ≤ 14 dagar före första dosen av protokollindicerad behandling:

  • Troponin T (TnT) eller I (TnI) ≤ 2× institutionell ULN.
  • Försökspersoner med TnT- eller TnI-nivåer mellan >1 till 2× ULN kommer att tillåtas om upprepade nivåer inom 24 timmar är ≤ 1x ULN.
  • Om TnT- eller TnI-nivåerna är >1 till 2× ULN inom 24 timmar, kan patienten genomgå en hjärtutvärdering och övervägas för behandling baserat på PI:s bedömning.
  • När upprepade nivåer inom 24 timmar inte är tillgängliga, bör ett upprepat test utföras så snart som möjligt.
  • Om TnT eller TnI upprepade nivåer efter 24 timmar är < 2x ULN, kan patienten genomgå en hjärtutvärdering och övervägas för behandling, baserat på PI:s bedömning.

• Arm A: Korrigerat QT-intervall (QTc) med Fridericias metod (QTcF) bedömt med elektrokardiogram (EKG) genomfört ≤ 28 dagar innan protokollbehandlingen påbörjas

  • QTcF ≤ 480 msek

• Tumörvävnad från en biopsi eller resektion som erhållits sedan den sista systemiska behandlingen avslutades måste vara tillgänglig för analys av MHC-II-status och för biomarköranalys. Om ett prov inte är tillgängligt eller om kvantiteten eller kvaliteten på vävnaden är otillräcklig för att ge adekvata resultat, kan en ytterligare biopsi utföras för MHC-II-analys. Patienter kan inte inkluderas i studien om inte MHC-II är känt.
• Kvinnor får inte amma
• En kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar innan den får första dosen av protokollindikerad behandling och måste gå med på att följa instruktionerna för användning av acceptabel preventivmedel (bilaga 4) från tidpunkten för undertecknandet av samtycke och under 165 dagar (24 veckor) efter hennes sista dos av protokollindicerad behandling.
• En man som kan skaffa barn som är sexuellt aktiv med en kvinna i fertil ålder måste gå med på att följa instruktionerna för användning av acceptabelt preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av samtycke och i 225 dagar (33 veckor) efter sin sista dos av protokollindikerad behandling.

Exklusions kriterier:

• Patienter med uvealt melanom.
• Tidigare systemisk anticancerterapi för inoperabelt eller metastaserande melanom.
• Tidigare behandling med LAG-3 riktade medel.
• Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig.

• Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Myokardinfarkt (MI) eller stroke/transient ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före samtycke.
  • Okontrollerad angina inom 3 månader före samtycke.
  • Alla anamnes på kliniskt signifikanta arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes eller dåligt kontrollerat förmaksflimmer).
  • QTc-förlängning > 480 msek.
  • Historik med annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (dvs kardiomyopati, kronisk hjärtsvikt med New York Heart Association [NYHA] funktionsklassificering III-IV, perikardit, signifikant perikardiell effusion, signifikant koronar stentocklusion, dåligt kontrollerad djup ventrombos, etc).
  • Kardiovaskulär sjukdomsrelaterat behov av dagligt tillskott av syre.
  • Anamnes på två eller flera hjärtinfarkter ELLER två eller flera koronarrevaskulariseringsprocedurer.
  • Patienter med myokardit i anamnesen, oavsett etiologi.
• En bekräftad historia av encefalit, meningit eller okontrollerade anfall under året före informerat samtycke.
• Deltagare med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter inskrivningen. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser >10 mg dagligen prednison eller motsvarande är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Försökspersoner med aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS), aktiva hjärnmetastaser eller metastaser från leptomeningeal. För försökspersoner med hjärnmetastaser, om de är asymtomatiska, är de berättigade att delta i denna studie. Om deltagarna har fått behandling för hjärnmetastaser och inte har några kliniska bevis på progressiv sjukdom minst 1 vecka efter avslutad behandling för hjärnmetastaser och inom 28 dagar före den första dosen av protokollindikerad behandling i denna studie, är de berättigade att delta i den här studien.
• Känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
• Känd historia av hepatit B eller hepatit C.
• Varje betydande medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelse eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att delta i studien eller utsätta patienten för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien, eller något tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien.
• Försökspersoner med förväntad livslängd < 6 månader.
• Försökspersoner som får andra undersöknings- eller standardantineoplastiska medel.
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst.
• Fångar eller deltagare som är ofrivilligt fängslade.
• Deltagare som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom.
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa villkor bör diskuteras med deltagaren innan registrering i försöket.