Nivolumab Plus Relatlimab eller Ipilimumab ved metastatisk melanom stratifisert av MHC-II uttrykk

Inklusjonskriterier:

• Signert og datert skriftlig informert samtykke.
• ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
• Histologisk bekreftet lokalt avansert/uopererbart eller metastatisk melanom.
• Pasienter som tidligere har mottatt anti-CTLA-4 eller anti-PD-1/PD-L1 for adjuvant behandling av melanom er kvalifisert hvis det har gått > 6 måneder mellom siste dose av adjuvant behandling og start av denne studien - forutsatt at det ikke er noen historie av livstruende toksisitet relatert til slik tidligere behandling, eller slik toksisitet er usannsynlig å gjenoppstå med standard mottiltak (f. hormonerstatning etter endokrinopati).
• Pasienter som har mottatt adjuvant behandling med interferon og/eller BRAF-hemmer og/eller MEK-hemmer for adjuvant terapi har tillatelse til å melde seg inn.

• Minst én målbar mållesjon som definert av RECIST 1.1 som kan følges av CT eller MR.

  • Hvis lokalisert i et tidligere bestrålt område, anses en tumorlesjon som en målbar/mållesjon bare hvis påfølgende sykdomsprogresjon i lesjonen er dokumentert minst 90 dager etter fullført strålebehandling.

• Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon ≤ 14 dager før første dose av protokollindisert behandling:

  • Antall hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Blodplater ≥ 75 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL.
  • Serumkreatinin ≤ 2,0x øvre normalgrense (ULN), eller beregnet kreatininclearance (CrCl) > 40 mL/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (vedlegg 1).
  • Total bilirubin ≤ 1,5x ULN (unntatt pasienter med Gilbert syndrom, som må ha total bilirubin < 3,0 mg/dL).
  • ASAT (aspartataminotransferase) og ALT (alaninaminotransferase) ≤ 3,0x ULN (≤ 5,0x ULN hos de med levermetastaser)

• Akseptabelt troponinnivå ≤ 14 dager før første dose av protokollindisert behandling:

  • Troponin T (TnT) eller I (TnI) ≤ 2× institusjonell ULN.
  • Personer med TnT- eller TnI-nivåer mellom >1 til 2× ULN vil bli tillatt hvis gjentatte nivåer innen 24 timer er ≤ 1x ULN.
  • Hvis TnT- eller TnI-nivåer er >1 til 2× ULN innen 24 timer, kan pasienten gjennomgå en hjerteevaluering og vurderes for behandling basert på PIs skjønn.
  • Når gjentatte nivåer innen 24 timer ikke er tilgjengelige, bør en gjentatt test utføres så snart som mulig.
  • Hvis gjentatte TnT- eller TnI-nivåer utover 24 timer er < 2x ULN, kan pasienten gjennomgå en hjerteevaluering og vurderes for behandling, basert på PIs skjønn.

• Arm A: Korrigert QT-intervall (QTc) ved Fridericias metode (QTcF) vurdert ved elektrokardiogram (EKG) fullført ≤ 28 dager før oppstart av protokollbehandling

  • QTcF ≤ 480 msek

• Tumorvev fra en biopsi eller reseksjon oppnådd etter fullføring av siste systemiske terapi må være tilgjengelig for analyse av MHC-II-status og for biomarkøranalyse. Hvis en prøve ikke er tilgjengelig, eller hvis kvantiteten eller kvaliteten på vevet er utilstrekkelig til å gi tilstrekkelige resultater, kan en ekstra biopsi utføres for MHC-II-analyse. Pasienter kan ikke registreres i studien med mindre MHC-II er kjent.
• Kvinner må ikke amme
• En kvinne i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før første dose av protokollindisert behandling, og må godta å følge instruksjonene for bruk av akseptabel prevensjon (vedlegg 4) fra tidspunktet for signering av samtykke, og for 165 dager (24 uker) etter hennes siste dose av protokollindisert behandling.
• En mann som er i stand til å bli far til barn som er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder, må samtykke i å følge instruksjonene for bruk av akseptabel prevensjon fra tidspunktet for samtykkets undertegning, og i 225 dager (33 uker) etter sin siste dose av protokollindisert behandling.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med uveal melanom.
• Tidligere systemisk kreftbehandling for uoperabelt eller metastatisk melanom.
• Tidligere behandling med LAG-3 målrettede midler.
• Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med type I diabetes mellitus, hypotyreose som kun krever hormonerstatning, hudsykdommer (som vitiligo, psoriasis eller alopecia) som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg på.

• Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

  • Hjerteinfarkt (MI) eller slag/forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før samtykke.
  • Ukontrollert angina innen 3 måneder før samtykke.
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes eller dårlig kontrollert atrieflimmer).
  • QTc-forlengelse > 480 msek.
  • Anamnese med annen klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association [NYHA] funksjonsklassifisering III-IV, perikarditt, signifikant perikardiell effusjon, signifikant koronar stentokklusjon, dårlig kontrollert dyp venetrombose, etc).
  • Kardiovaskulær sykdomsrelatert behov for daglig ekstra oksygen.
  • Anamnese med to eller flere hjerteinfarkter ELLER to eller flere koronare revaskulariseringsprosedyrer.
  • Personer med historie med myokarditt, uavhengig av etiologi.
• En bekreftet historie med encefalitt, meningitt eller ukontrollerte anfall i året før informert samtykke.
• Deltakere med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter påmelding. Inhalerte eller topikale steroider, og binyrerstatningssteroiddoser >10 mg daglig prednison eller tilsvarende, er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Personer med aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser, aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastatiske foci. For forsøkspersoner med hjernemetastaser, hvis de er asymptomatiske, er de kvalifisert til å delta i denne studien. Hvis deltakerne har mottatt behandling for hjernemetastaser og ikke har klinisk bevis for progressiv sykdom minst 1 uke etter fullført behandling for hjernemetastaser og innen 28 dager før den første dosen med protokollindisert behandling i denne studien, er de kvalifisert til å delta I denne studien.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).
• Kjent historie med hepatitt B eller hepatitt C.
• Enhver betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien eller sette forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien, eller enhver tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studiet.
• Personer med forventet levealder < 6 måneder.
• Personer som får andre undersøkelses- eller standard antineoplastiske midler.
• Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
• Innsatte eller deltakere som er ufrivillig fengslet.
• Deltakere som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk person (f. infeksjonssykdom) sykdom.
• Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med deltakeren før registrering i prøven.