Nivolumab Plus Relatlimab o Ipilimumab nel melanoma metastatico stratificato per espressione di MHC-II

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato e datato.
• ≥ 18 anni di età al momento del consenso informato.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Melanoma localmente avanzato/non resecabile o metastatico confermato istologicamente.
• I pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 per il trattamento adiuvante del melanoma sono eleggibili se sono trascorsi > 6 mesi tra l'ultima dose di trattamento adiuvante e l'inizio di questo studio - a condizione che non vi siano anamnesi di tossicità pericolosa per la vita correlata a tale trattamento precedente, o è improbabile che tale tossicità si ripeta con contromisure standard (ad es. sostituzione ormonale dopo endocrinopatia).
• Possono iscriversi i pazienti che hanno ricevuto una terapia adiuvante con interferone e/o un inibitore di BRAF e/o un inibitore di MEK per la terapia adiuvante.

• Almeno una lesione bersaglio misurabile come definita da RECIST 1.1 che può essere seguita da TC o RM.

  • Se localizzata in un'area precedentemente irradiata, una lesione tumorale è considerata una lesione misurabile/target solo se la successiva progressione della malattia nella lesione è stata documentata almeno 90 giorni dopo il completamento della radioterapia.

• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo:

  • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2.000/mm3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3
  • Piastrine ≥ 75.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL.
  • Creatinina sierica ≤ 2,0 volte il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata (CrCl) > 40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Appendice 1).
  • Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL).
  • AST (aspartato aminotransferasi) e ALT (alanina aminotransferasi) ≤ 3,0x ULN (≤ 5,0x ULN in quelli con metastasi epatiche)

• Livello accettabile di troponina ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo:

  • Troponina T (TnT) o I (TnI) ≤ 2 × ULN istituzionale.
  • I soggetti con livelli di TnT o TnI compresi tra >1 e 2× ULN saranno ammessi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤ 1x ULN.
  • Se i livelli di TnT o TnI sono da >1 a 2 × ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento a discrezione del PI.
  • Quando i livelli ripetuti entro 24 ore non sono disponibili, ripetere il test il prima possibile.
  • Se i livelli ripetuti di TnT o TnI oltre le 24 ore sono < 2x ULN, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a discrezione del PI.

• Braccio A: intervallo QT corretto (QTc) secondo il metodo di Fridericia (QTcF) valutato mediante elettrocardiogramma (ECG) completato ≤ 28 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo

  • QTcF ≤ 480 ms

• Il tessuto tumorale ottenuto da una biopsia o da una resezione ottenuta dopo il completamento dell'ultima terapia sistemica deve essere disponibile per l'analisi dello stato MHC-II e per l'analisi dei biomarcatori. Se un campione non è disponibile o se la quantità o la qualità del tessuto è insufficiente per fornire risultati adeguati, può essere eseguita un'ulteriore biopsia per l'analisi MHC-II. I pazienti non possono essere arruolati nello studio a meno che non sia noto MHC-II.
• Le donne non devono allattare
• Una donna in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima di ricevere la prima dose del trattamento indicato dal protocollo e deve accettare di seguire le istruzioni per l'uso di una contraccezione accettabile (Appendice 4) dal momento della firma del consenso e per 165 giorni (24 settimane) dopo l'ultima dose del trattamento indicato dal protocollo.
• Un uomo in grado di generare figli che è sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di seguire le istruzioni per l'uso di una contraccezione accettabile dal momento della firma del consenso e per 225 giorni (33 settimane) dopo la sua ultima dose di trattamento indicato dal protocollo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con melanoma uveale.
• Precedente terapia antitumorale sistemica per melanoma non resecabile o metastatico.
• Precedente trattamento con agenti mirati LAG-3.
• Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richieda solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.

• Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

  • Infarto miocardico (IM) o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso.
  • Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso.
  • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta o fibrillazione atriale scarsamente controllata).
  • Prolungamento dell'intervallo QTc > 480 msec.
  • Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombosi venosa profonda scarsamente controllata, ecc.).
  • Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero.
  • Storia di due o più infarti del miocardio O due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica.
  • Soggetti con storia di miocardite, indipendentemente dall'eziologia.
• Una storia confermata di encefalite, meningite o convulsioni incontrollate nell'anno prima del consenso informato.
• - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg al giorno di prednisone o equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Soggetti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC), metastasi cerebrali attive o focolai metastatici leptomeningei. Per i soggetti con metastasi cerebrali, se sono asintomatici, sono idonei a partecipare a questo studio. Se i partecipanti hanno ricevuto un trattamento per le metastasi cerebrali e non hanno alcuna evidenza clinica di malattia progressiva almeno 1 settimana dopo il completamento del trattamento per le metastasi cerebrali ed entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento indicato dal protocollo in questo studio, sono idonei a partecipare in questo studio.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• Storia nota di epatite B o epatite C.
• Qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica, che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio o esporrebbe il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio, o qualsiasi condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dallo studio.
• Soggetti con aspettativa di vita <6 mesi.
• - Soggetti che ricevono altri agenti antineoplastici sperimentali o standard.
• Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
• Detenuti o partecipanti che sono incarcerati involontariamente.
• I partecipanti che sono detenuti forzatamente per cure psichiatriche o fisiche (ad es. malattia infettiva) malattia.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potenzialmente ostacolano il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il partecipante prima della registrazione alla sperimentazione.