Nivolumab Plus Relatlimab vagy Ipilimumab MHC-II expresszióval rétegzett metasztatikus melanomában

Bevételi kritériumok:

• Aláírt és keltezett írásos tájékozott hozzájárulás.
• ≥ 18 éves a tájékozott beleegyezés időpontjában.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• Szövettanilag igazolt lokálisan előrehaladott/nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma.
• Azok a betegek, akik korábban anti-CTLA-4-et vagy anti-PD-1/PD-L1-et kaptak melanoma adjuváns kezelésére, akkor jogosultak, ha több mint 6 hónap telt el az adjuváns kezelés utolsó adagja és a vizsgálat megkezdése között – feltéve, hogy nincs anamnézisük. életveszélyes toxicitás az ilyen előzetes kezeléssel kapcsolatban, vagy nem valószínű, hogy ez a toxicitás újból fellép a szokásos ellenintézkedésekkel (pl. hormonpótlás endokrinopátia után).
• Azok a betegek jelentkezhetnek, akik interferonnal és/vagy BRAF-gátlóval és/vagy MEK-gátlóval adjuváns kezelésben részesültek.

• Legalább egy mérhető céllézió a RECIST 1.1 szerint, amelyet CT vagy MRI követhet.

  • Ha korábban besugárzott területen található, a daganatos elváltozás csak akkor tekinthető mérhető/cél léziónak, ha a lézió későbbi progresszióját a sugárterápia befejezése után legalább 90 nappal dokumentálták.

• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció ≤ 14 nappal a protokoll szerint javallott kezelés első adagja előtt:

  • Fehérvérsejtszám (WBC) ≥ 2000/mm3
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Vérlemezkék ≥ 75 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl.
  • A szérum kreatinin ≤ a normál felső határának 2,0-szerese (ULN), vagy a számított kreatinin-clearance (CrCl) > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint (1. függelék).
  • Az összbilirubin ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubinszintnek <3,0 mg/dl-nek kell lennie).
  • AST (aszpartát-aminotranszferáz) és ALT (alanin-aminotranszferáz) ≤ 3,0x ULN (≤ 5,0x ULN a májmetasztázisokban szenvedőknél)

• Elfogadható troponinszint ≤ 14 nappal a protokoll szerint javallott kezelés első adagja előtt:

  • Troponin T (TnT) vagy I (TnI) ≤ 2× intézményi ULN.
  • Azok az alanyok, akiknek TnT- vagy TnI-szintje >1-2 × ULN, akkor engedélyezettek, ha a 24 órán belüli ismétlési szintek ≤ 1x ULN.
  • Ha a TnT vagy a TnI szintje 24 órán belül >1-2 × ULN, az alany szívműködési kivizsgáláson eshet át, és a PI döntése alapján megfontolandó a kezelés.
  • Ha 24 órán belül nem állnak rendelkezésre ismételt szintek, a lehető leghamarabb meg kell ismételni a tesztet.
  • Ha a TnT vagy a TnI 24 órán túli ismétlődési szintje < 2x ULN, az alany szívműködési vizsgálaton eshet át, és megfontolandó a kezelés a PI döntése alapján.

• A kar: Fridericia-módszerrel (QTcF) korrigált QT-intervallum (QTc), amelyet elektrokardiogrammal (EKG) állapítottak meg, amelyet ≤ 28 nappal a protokoll kezelés megkezdése előtt fejeztek be.

  • QTcF ≤ 480 msec

• Az utolsó szisztémás terápia befejezése óta kapott biopsziából vagy reszekcióból származó tumorszövetnek rendelkezésre kell állnia az MHC-II állapot elemzéséhez és a biomarker elemzéshez. Ha nem áll rendelkezésre minta, vagy ha a szövet mennyisége vagy minősége nem elegendő a megfelelő eredmények biztosításához, további biopszia végezhető az MHC-II elemzéshez. A betegek csak akkor vonhatók be a vizsgálatba, ha az MHC-II ismert.
• A nők nem szoptathatnak
• A fogamzóképes korú nőnek 14 napon belül negatív szérum terhességi tesztet kell végeznie a protokoll szerint javallott kezelés első adagját megelőzően, és bele kell egyeznie az elfogadható fogamzásgátlás használatára vonatkozó utasítások betartásába (4. melléklet) a beleegyezés aláírásától kezdve, és 165 nappal (24 hét) a protokoll szerint javallott kezelés utolsó adagja után.
• A fogamzóképes korú nővel szexuálisan nemi életet folytató férfinak vállalnia kell, hogy a beleegyezés aláírásától kezdve, valamint a protokoll szerint javasolt kezelés utolsó adagja után 225 napig (33 hét) követi az elfogadható fogamzásgátlás alkalmazására vonatkozó utasításokat.

Kizárási kritériumok:

• Uvealis melanomában szenvedő betegek.
• Korábbi szisztémás rákellenes terápia nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma esetén.
• Előzetes kezelés LAG-3 célzott szerekkel.
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia), illetve olyan állapotok jelentkezhetnek, akik külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújulnak.

• Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a következők bármelyikét:

  • Szívinfarktus (MI) vagy stroke/tranziens ischaemiás roham (TIA) a beleegyezés előtti 6 hónapon belül.
  • Nem kontrollált angina a beleegyezés előtti 3 hónapon belül.
  • Bármilyen klinikailag jelentős aritmia anamnézisében (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes vagy rosszul kontrollált pitvarfibrilláció).
  • QTc megnyúlás > 480 msec.
  • Egyéb klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek anamnézisében (azaz kardiomiopátia, pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association [NYHA] III-IV. funkcionális besorolásával, szívburokgyulladás, jelentős szívburok effúzió, jelentős koszorúér-stent elzáródás, rosszul kontrollált mélyvénás trombózis stb.).
  • A szív- és érrendszeri betegségekhez kapcsolódó napi oxigénszükséglet.
  • Két vagy több szívinfarktus VAGY két vagy több koszorúér-revaszkularizációs eljárás anamnézisében.
  • Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében szívizomgyulladás szerepel, etiológiától függetlenül.
• Megerősített anamnézisben szereplő agyvelőgyulladás, agyhártyagyulladás vagy ellenőrizetlen rohamok a tájékozott beleegyezés előtti évben.
• Azok a résztvevők, akiknél a beiratkozást követő 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (>10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszív gyógyszer. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy ezzel egyenértékű mellékvese-pótló szteroid dózisok megengedettek.
• Aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal, aktív agyi metasztázisokkal vagy leptomeningeális metasztatikus gócokkal rendelkező alanyok. Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok, ha tünetmentesek, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban. Ha a résztvevők agyi áttétek miatti kezelésben részesültek, és nincs klinikai bizonyítékuk progresszív betegségre legalább 1 héttel az agyi metasztázisok kezelésének befejezése után, valamint a vizsgálatban a protokoll szerint javallott kezelés első adagját megelőző 28 napon belül, jogosultak a részvételre. ebben a tanulmányban.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
• Hepatitis B vagy hepatitis C ismert anamnézisében.
• Bármilyen jelentős egészségügyi állapot, laboratóriumi eltérés vagy pszichiátriai betegség, amely megakadályozza az alanyt a vizsgálatban való részvételben, vagy elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki az alanyt, ha részt vesz a vizsgálatban, vagy bármely olyan állapot, amely megzavarja az adatok értelmezésének képességét a tanulmányból.
• 6 hónapnál fiatalabb várható élettartamú alanyok.
• Bármilyen más vizsgálati vagy standard daganatellenes szert kapó alanyok.
• Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 3 évben aktívak voltak, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyultak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata-, méhnyak- vagy mellrák in situ.
• Önkéntelenül bebörtönzött foglyok vagy résztvevők.
• Azok a résztvevők, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség.
• Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek potenciálisan akadályozzák a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a résztvevővel a próba regisztrációja előtt.