立即释放和延长释放他克莫司的肾移植患者的评估剂量调整 (EVOKE-RT)

1. 背景和基本原理——在肾移植的诱导免疫治疗期间，新型的每日一次缓释他克莫司 (ERT) 已被证明不劣于每日两次他克莫司 (TDT)。 ERT (Envarsus) 具有 MeltDose 技术，可以在整个胃肠道中更稳定地吸收他克莫司。 这种药物减少了波峰到波谷的波动。 这种可变性的降低和稳定的谷水平应该允许更容易地达到目标药物水平，而临床就诊和药物水平测定更少。

2. 客观的

   1. 评估 ERT 与 TDT 的安全性以及在移植后前 6 个月内达到他克莫司谷治疗范围的有效性
   2. 主要终点

   我。能够在移植后确定的时间间隔达到中心特定目标他克莫司谷水平。

1. 范围 2 中水平的百分比。由于大多数水平出现在前 6 个月，因此主要分析将使用 6 个月的时间范围。

C。次要终点 i。所需的剂量调整次数 ii. 基于 Rosendaal 方法的移植后间隔期间他克莫司谷水平在治疗范围内的时间

1. 每个时间段的目标时间
2. 在 6-11 iii 的更大目标内的时间。 iv. 达到他克莫司谷水平所需的实验室抽取次数 iv. 达到治疗范围的时间与维持他克莫司治疗谷相关的成本

3. 主题选择 A.受试者将从计划在 Sentara Norfolk General Hospital 接受活体供体或已故供体肾移植的患者中选择 b。 纳入标准 i。 18-70 岁 ii. 在 Sentara Norfolk General Hospital 接受肾脏移植 iii. 能够给予知情同意 C. 排除标准 i.多器官移植 ii. 以前的功能移植 iii。 既往胃肠道手术改变了正常解剖结构，但胆囊切除术除外 iv. 在本研究过程中不能或不愿保持充分避孕的育龄妇女。

   d.将在移植前向患者提供参加研究的机会，并获得知情同意。

   e.患者将以 1:2 的比例随机分配至标准的每日两次他克莫司 (Prograf) 或每日一次缓释他克莫司 (Envarsus)。

4. 方法将在移植前获得参与本研究的知情同意书。

   b.根据中心的方案，研究对象将接受抗胸腺细胞球蛋白或巴利昔单抗、类固醇和霉酚酸酯的常规护理诱导免疫抑制。

   C。参加研究的受试者将被随机分配并在移植后 72 小时内开始服用他克莫司。

   我。随机化

1. 在开始研究之前，将创建编号的数据包，包括随机分组和知情同意书。
2. 数据包将按顺序使用。

3. 组将使用随机数生成器使用 1-99 之间的值来确定，其中 1-66 的值将在研究数据包中分配 ERT，而 67-99 的值将在研究数据包中分配 TDT。

   二.随机分配到研究组的受试者将以 8 毫克（或 4 毫克，如果担心移植物功能延迟）作为单日剂量开始 ERT。

   三. 随机分配到对照组的受试者将以 8 毫克（或 4 毫克，如果担心移植物功能延迟）开始 TDT，每 12 小时分成一半剂量。

   四. 如果受试者体重小于或等于 55 公斤，则受试者将根据提供者的判断接受减少剂量的 ERT 或 TDT。

   d.受试者在研究中的他克莫司水平将遵循我们的常规移植后护理。 该中心对大多数患者采用门诊护理方案。 如果患者被排除在护理方案之外，他们的他克莫司水平将单独管理，并由肾病学家酌情决定是否做出改变。

   我。 Prograf 协议（附录 A） ii. Envarsus 协议（附录 B） e． 所有其他护理都是常规护理（不只是为了研究目的而做）。 其他常规护理包括： i．第一个月每周进行一次门诊和实验室检查，第二个月每隔一周进行一次，然后至少每月一次，直至移植后 6 个月。

   二. 在这些访问期间，将抽取实验室数据，包括他克莫司水平，无论研究组如何。 受试者将在诊所接受我们的常规肾科医生和护士访问。 其他专家（外科医生、营养师、药剂师、糖尿病教育者）将根据需要查看受试者。

   三. 如有必要，将在门诊或在门诊后打电话给受试者进行剂量更改。 他克莫司的剂量变化将由我们的护士方案（附录 A 和 B）指导。 如果受试者被排除在护理方案之外，水平和剂量将由肾病学家管理。

5. 研究者的责任——主要研究者将负责确保：

1. 所有 IRB 要求的工作人员和研究人员培训都已完成，
2. 所有员工和调查人员均遵守机构的患者和受试者安全要求，
3. 该研究是按照协议进行的，并且
4. 维持数据收集要求。 6. 数据分析

A。在适当的情况下，将使用学生 t 检验或 Mann-Whitney U 分析连续变量。

b.分类变量将在适当时使用 chi2 检验或 Fischer 精确检验进行分析。

C。主要终点的功效分析将评估每个水平以及它是否在范围内。 阿尔法=0.05，贝塔=0.8 先前数据显示 41% 的水平在 TDT 范围内。 我们预测 ERT 剂量将有 53% 的水平在范围内。

三. 如果比例为 2:1，则最少需要 406 个 ERT 级别（约 38 名患者）和 203 个 TDT 级别（约 19 名患者）。

四. 患者数量基于前 6 个月内具有 11 个水平的患者，这是基于我们方案的最小数量。

7. 收集的数据包括： i.包容/排除

1. 如果被排除在外，排除的原因 ii. 随机化至 Prograf 或 Envarsus iii。 人口统计信息

1. 年龄
2. 高度
3. 重量
4. 性别
5. 种族
6. 诱导（胸腺球蛋白/巴利昔单抗）
7. CMV 供体/受体暴露状态（+/+、+/-、-/+ 或 -/-）
8. 活着的或已故的捐赠者 iv. 移植结果

1. 拒绝（是/否，如果是，移植后的时间间隔，以天为单位）。 定义为需要类固醇、胸腺球蛋白和/或 IVIG 2. BK 病毒血症（是/否，如果是，移植后的时间间隔以天为单位） 3. CMV 病毒血症（是/否，如果是，移植后的时间间隔以天为单位） ) v. 他克莫司水平与移植后天数的时间间隔（是/否/未正确计时） vi. 他克莫司剂量 8. HIPPA 问题

1. 这项研究将收集有关患者人口统计、治疗和治疗结果的数据。 收集的患者数据将从受保护的健康信息 (PHI) 中去除身份信息，并且不会改变患者的治疗。 本研究旨在完全满足 HIPAA 对在征得患者同意后收集的健康数据的要求。
2. 研究数据可能会提供给第三方，例如，在监管机构进行审计的情况下，前提是对数据进行保密处理并保证受试者的隐私。

3. 如果研究结果公布，受试者身份将无法识别或披露。

   9.数据处理

A。 患者识别编码（见附录 C）和数据收集表格的密钥将保存在上锁办公室的受密码保护的计算机上，只有调查人员和研究助理才能访问。 为保持符合 IRB 的要求，研究数据将按规定的三年期限保存。 一旦研究完成并且数据根据 IRB 的要求至少保留 3 年，可识别数据将被销毁。

10.人类受试者

1. 由于研究的性质，存在泄露患者隐私的潜在风险。 这将通过收集患者的 MRN 作为标识符来减少，然后将给它一个代码（见附录 C），并将此数据存储在上锁办公室的受密码保护的计算机上。 根据联邦法规，这些记录将被保护三年。
2. 风险

我。 抽血存在现场瘀伤、肿胀以及在极少数情况下神经损伤的风险。

二. 他克莫司的两种制剂（ERT 和 TDT）都被批准用于该适应症，即预防肾移植后的排斥反应。 已从批准研究中确定了预期的不良事件。 任何严重的不良事件都将报告给 Veloxis 的安全合作伙伴 UBC。 研究小组需要填写表格。 任何需要通知 FDA 的不良事件都将报告给 MedWatch。

C。好处我。随机接受 ERT 的受试者将接受由制药公司提供的 6 个月的研究药物。 6 个月后，将向受试者的保险公司收取药物费用，患者可能需要支付共付额。

二.受试者无需支付费用即可参与研究。 三. 受试者不会因参加研究而获得报酬。 11. 请求支持

A。 PI 要求为每个随机分配到研究组的受试者提供 6 个月的 ERT 供应。

b. 当研究中心和赞助商同意研究协议时，将请求为直接研究活动提供资金。