Оценка корректировки дозы у пациентов с трансплантацией почки, получающих такролимус с немедленным и пролонгированным высвобождением (EVOKE-RT)

1. Предыстория и обоснование. Было показано, что новый такролимус с пролонгированным высвобождением (ERT) один раз в день не уступает такролимусу, принимаемому два раза в день (TDT) во время индукционной иммунотерапии при трансплантации почки. ФЗТ (Envarsus) имеет технологию MeltDose, которая обеспечивает более устойчивое всасывание такролимуса во всем желудочно-кишечном тракте. Этот препарат уменьшил колебания от пика до минимума. Такое снижение вариабельности и стабилизация минимального уровня должны способствовать более легкому достижению целевых уровней лекарственного средства с меньшим количеством посещений клиники и анализов уровня лекарственного средства.

2. Цель

   1. Оценить безопасность ФЗТ по сравнению с ТДТ и эффективность в достижении минимального терапевтического диапазона такролимуса в течение первых 6 месяцев после трансплантации.
   2. Основная конечная точка

   я. Способность достигать целевых целевых уровней такролимуса в определенных центрах через определенные промежутки времени после трансплантации.

1. Процент уровней в диапазоне 2. Поскольку большинство уровней приходится на первые 6 месяцев, для первичного анализа будет использоваться 6-месячный период времени.

в. Вторичные конечные точки i. Необходимое количество корректировок дозы ii. Время пребывания в терапевтическом диапазоне минимальных уровней такролимуса в течение интервалов после трансплантации по методу Розендаала

1. Время в пределах цели для каждого периода времени
2. Время в пределах большей цели 6-11 iii. Количество лабораторных анализов, необходимых для достижения минимальных уровней такролимуса iv. Время достижения терапевтического диапазона v. Стоимость, связанная с поддержанием терапевтических минимальных значений такролимуса

3. Выбор предмета а. Субъекты будут выбраны из пациентов, которым планируется пересадить почку от живого донора или от умершего донора в Больнице общего профиля Sentara Norfolk b. Критерии включения i. Возраст 18-70 лет ii. Пересадка почки в больнице общего профиля Sentara Norfolk iii. Способен дать информированное согласие c. Критерии исключения i. Трансплантация нескольких органов ii. Ранее функционирующий трансплантат iii. Предшествующая операция на желудочно-кишечном тракте, которая изменяет нормальную анатомию, за исключением холецистэктомии iv. Женщины детородного возраста, которые не могут или не хотят поддерживать адекватную контрацепцию в ходе этого исследования.

   д. Пациентам будет предложено зачисление в исследование до трансплантации, и будет получено информированное согласие.

   е. Пациенты будут рандомизированы для приема стандартного такролимуса два раза в день (Prograf) или такролимуса с пролонгированным высвобождением один раз в день (Envarsus) в соотношении 1:2.

4. Методы а. Информированное согласие на участие в этом исследовании будет получено до трансплантации.

   б. Субъекты исследования получат обычную индукционную иммуносупрессию с помощью антитимоцитарного глобулина или базиликсимаба, стероидов и микофенолата в соответствии с протоколом центра.

   в. Субъекты, включенные в исследование, будут рандомизированы и начнут принимать такролимус в течение 72 часов после трансплантации.

   я. Рандомизация

1. Перед началом исследования будут созданы пронумерованные пакеты, включая рандомизированную группу и форму информированного согласия.
2. Пакеты будут использоваться по порядку.

3. Группа будет определена с помощью генератора случайных чисел с использованием значений от 1 до 99, где значение 1-66 будет иметь назначение ERT в исследовательском пакете, а значение 67-99 будет иметь назначение TDT в исследовательском пакете.

   II. Субъекты, рандомизированные в исследуемую группу, будут начинать ФЗТ с 8 мг (или 4 мг, если беспокоит отсроченная функция трансплантата) в виде однократной суточной дозы.

   III. Субъекты, рандомизированные в контрольную группу, будут начинать прием ТДТ с 8 мг (или 4 мг, если беспокоит отсроченная функция трансплантата), разделенных пополам на дозу каждые 12 часов.

   IV. Если субъект весит меньше или равен 55 кг, то субъект будет получать уменьшенную дозу либо ERT, либо TDT по усмотрению поставщика.

   д. Уровни такролимуса субъектов в исследовании будут соответствовать нашему обычному уходу после трансплантации. Этот центр использует протокол амбулаторного ухода для большинства пациентов. Если пациент исключен из сестринского протокола, его уровень такролимуса будет контролироваться индивидуально, и изменения будут внесены по усмотрению нефролога.

   я. Протокол программы (приложение А) ii. Протокол Envarsus (приложение B) e. Вся остальная помощь является рутинной (ничего не делается исключительно в целях исследования). Другой рутинный уход включает: i. Еженедельные визиты в клинику и лабораторные исследования в течение первого месяца, раз в две недели в течение второго месяца, затем как минимум раз в месяц в течение 6 месяцев после трансплантации.

   II. Во время этих посещений будут отобраны лабораторные анализы, включая уровень такролимуса, независимо от исследовательской группы. Во время пребывания в клинике субъекты будут регулярно посещать нашего нефролога и медсестру. Другие специалисты (хирург, диетолог, фармацевт, преподаватель диабета) примут пациентов по мере необходимости.

   III. Изменения дозы будут произведены либо в клинике, либо по телефону после клиники, если это необходимо. Изменение дозы такролимуса будет осуществляться в соответствии с протоколами нашей медсестры (приложения A и B). Если субъект исключен из протокола медсестер, уровень и доза будут регулироваться нефрологом.

5. Обязанности исследователя. Главный исследователь будет нести ответственность за обеспечение того, чтобы:

1. завершено все необходимое обучение IRB для персонала и следователей,
2. все сотрудники и исследователи соблюдают требования безопасности пациентов и субъектов учреждения,
3. исследование проводится в соответствии с протоколом и
4. требования по сбору данных сохраняются. 6. Анализ данных

а. Непрерывные переменные будут анализироваться с использованием критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни, где это уместно.

б. Категориальные переменные будут проанализированы с использованием критерия хи2 или точного критерия Фишера, где это применимо.

в. Анализ мощности для основной конечной точки, который будет оценивать каждый уровень и то, находится ли он в диапазоне или нет i. Альфа = 0,05, бета = 0,8 ii. Предыдущие данные показывают 41% уровней в диапазоне для TDT. Мы прогнозируем, что дозировка ФЗТ будет иметь 53% уровней в диапазоне.

III. При соотношении 2:1 минимум потребуется 406 уровней ERT (~38 пациентов) и 203 уровня TDT (~19 пациентов).

IV. Количество пациентов основано на пациентах, имеющих 11 уровней в первые 6 месяцев, минимальное количество основано на нашем протоколе.

7. Собранные данные включают: i. Включение/исключение

1. Если исключено, причина исключения ii. Рандомизация для Prograf или Envarsus iii. Демографическая информация

1. Возраст
2. Высота
3. Масса
4. Пол
5. Раса
6. Индукция (тимоглобулин/базиликсимаб)
7. Статус заражения донора/реципиента ЦМВ (+/+, +/-, -/+ или -/-)
8. Живой или умерший донор iv. Результаты трансплантации

1. Отторжение (Да/Нет и, если да, временной интервал после трансплантации в днях). Определяется как требующий введения стероидов, тимоглобулина и/или ВВИГ 2. Виремия BK (да/нет, и если да, временной интервал после трансплантации в днях) 3. Виремия ЦМВ (да/нет и, если да, временной интервал после трансплантации в днях) ) v. Уровень такролимуса с временным интервалом после трансплантации в днях (Да/Нет/Неправильно рассчитано время) vi. Доза такролимуса 8. Проблемы HIPPA

1. В этом исследовании будут собираться данные о демографии пациентов, лечении и результатах лечения. Собранные данные пациентов будут удалены из защищенной медицинской информации (PHI) и не изменят лечение пациента. Это исследование предназначено для полного удовлетворения требований HIPAA к данным о здоровье, которые собираются с согласия пациента.
2. Данные исследования могут быть предоставлены третьим сторонам, например, в случае аудита, проводимого регулирующими органами, при условии, что данные обрабатываются конфиденциально и конфиденциальность субъекта гарантируется.

3. Личность субъектов не будет идентифицирована или раскрыта, если результаты исследования будут опубликованы.

   9. Обработка данных

а. Ключ к коду пациента для идентификации (см. Приложение C) и формы для сбора данных будут храниться на защищенном паролем компьютере в запертом офисе, доступ к которому имеют только исследователи и лаборанты. Для обеспечения соответствия требованиям IRB данные исследования будут храниться в течение необходимого трехлетнего периода. Как только исследование будет завершено и данные будут храниться не менее 3 лет в соответствии с требованиями IRB, идентифицируемые данные будут уничтожены.

10. Люди

1. Из-за характера исследования существует потенциальный риск нарушения конфиденциальности пациента. Это будет уменьшено за счет сбора MRN пациента в качестве идентификатора, которому затем будет присвоен код (см. Приложение C), и хранения этих данных на защищенном паролем компьютере в запертом офисе. Записи будут храниться в течение трех лет в соответствии с федеральным законодательством.
2. Риски

я. При взятии крови существуют риски, связанные с кровоподтеками, отеками на месте и, в редких случаях, с повреждением нервов.

II. Обе формы такролимуса (ERT и TDT) одобрены для этого показания для предотвращения отторжения после трансплантации почки. Ожидаемые нежелательные явления были выявлены в исследованиях одобрения. О любых серьезных нежелательных явлениях будет сообщено партнеру Veloxis по безопасности, UBC. У исследовательской группы есть формы для заполнения. О любых нежелательных явлениях, требующих уведомления FDA, будет сообщено в MedWatch.

в. Преимущества я. Субъекты, рандомизированные для получения ФЗТ, получат исследуемый препарат на 6 месяцев, предоставленный фармацевтической компанией. Через 6 месяцев страховой компании субъекта будет выставлен счет за препарат, и пациенты могут нести ответственность за доплату.

II. Субъектам не придется платить за участие в исследовании. III. Субъектам не будут платить за участие в исследовании. 11. Запрос на поддержку

а. PI запрашивает 6-месячный запас ФЗТ для каждого субъекта, рандомизированного в исследуемую группу.

б. Запрос на финансирование прямой исследовательской деятельности будет запрошен, когда исследовательский центр и спонсор согласятся с протоколом исследования.