Evaluering af dosisjusteringer hos nyretransplanterede patienter ved tacrolimus med øjeblikkelig frigivelse og forlænget frigivelse (EVOKE-RT)

1. Baggrund og begrundelse- Den nye tacrolimus med forlænget frigivelse én gang dagligt (ERT) har vist sig at være ikke-inferiør i forhold til tacrolimus to gange dagligt (TDT) under induktionsimmunterapi til nyretransplantation. ERT (Envarsus) har en MeltDose-teknologi, der muliggør en mere stabil absorption af tacrolimus gennem hele mave-tarmkanalen. Dette lægemiddel er faldet fra top til bundudsving. Dette fald i variabilitet og stabiliseret bundniveau skulle muliggøre lettere opnåelse af mållægemiddelniveauer med færre klinikbesøg og lægemiddelniveauanalyser.

2. Objektiv

   1. At vurdere sikkerheden af ​​ERT versus TDT og effektiviteten i opnåelse af tacrolimus gennem terapeutisk rækkevidde i løbet af de første 6 måneder efter transplantation
   2. Primært slutpunkt

   jeg. Evne til at opnå centerspecifikke måltacrolimus-dalniveauer med de fastlagte intervaller efter transplantation.

1. Procent af niveauer i interval 2. Da de fleste niveauer forekommer i de første 6 måneder, vil en 6-måneders tidsramme blive brugt til den primære analyse.

c. Sekundære slutpunkter i. Antal nødvendige dosisjusteringer ii. Tid i terapeutisk område for tacrolimus dalniveauer under intervaller efter transplantation baseret på Rosendaal-metoden

1. Tid inden for mål for hver tidsperiode
2. Tid inden for større mål på 6-11 iii. Antal laboratorietrækninger, der kræves for at opnå bundniveauer for tacrolimus iv. Tid til at komme inden for terapeutisk rækkevidde v. Omkostninger forbundet med vedligeholdelse af terapeutiske trug af tacrolimus

3. Emnevalg a. Emner vil blive udvalgt blandt patienter, der er planlagt til at modtage en levende donor eller afdøde donor nyretransplantationer på Sentara Norfolk General Hospital. Inklusionskriterier i. Alder 18-70 ii. Modtager en nyretransplantation på Sentara Norfolk General Hospital iii. i stand til at give informeret samtykke c. Eksklusionskriterier i. Multiorgantransplantation ii. Tidligere fungerende transplantation iii. Forud for operation i mave-tarmkanalen, der ændrer den normale anatomi med undtagelse af kolecystektomi iv. Kvinder i den fødedygtige alder, som ikke kan eller er uvillige til at opretholde tilstrækkelig prævention i løbet af denne undersøgelse.

   d. Patienter vil blive tilbudt tilmelding til undersøgelsen før transplantation, og informeret samtykke vil blive indhentet.

   e. Patienterne vil blive randomiseret til standard tacrolimus to gange dagligt (Prograf) eller tacrolimus med forlænget frigivelse én gang dagligt (Envarsus) i et forhold på 1:2.

4. Metoder a. Informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse vil blive opnået før transplantation.

   b. Forsøgspersoner vil modtage sædvanlig pleje induktion immunsuppression med anti-thymocyt globulin eller basiliximab, steroider og mycophenolat i henhold til centrets protokol.

   c. Forsøgspersoner, der er inkluderet i undersøgelsen, vil blive randomiseret og startet på tacrolimus inden for 72 timer efter transplantation.

   jeg. Randomisering

1. Inden studiestart vil der blive oprettet nummererede pakker inklusive randomiseret gruppe og Informed Consent Form.
2. Pakkerne vil blive brugt i rækkefølge.

3. Gruppen bestemmes ved hjælp af tilfældige talgeneratoren ved hjælp af værdier fra 1-99, hvor en værdi på 1-66 vil have en ERT-tildeling i undersøgelsespakken og en værdi på 67-99 vil have en TDT-tildeling i undersøgelsespakken.

   ii. Forsøgspersoner, der er randomiseret til undersøgelsesgruppen, vil starte ERT ved 8 mg (eller 4 mg, hvis der er bekymring for forsinket graftfunktion) som en enkelt daglig dosis.

   iii. Forsøgspersoner, der er randomiseret til kontrolgruppen, vil starte med TDT ved 8 mg (eller 4 mg, hvis der er bekymring for forsinket graftfunktion) delt i halvdelen for en dosis hver 12. time.

   iv. Hvis et forsøgsperson vejer mindre end eller lig med 55 kg, vil forsøgspersonen modtage en reduceret dosis af enten ERT eller TDT efter udbyderens skøn.

   d. Forsøgspersonernes tacrolimus-niveauer i undersøgelsen vil følge vores almindelige post-transplantationsbehandling. Dette center bruger en ambulant sygeplejeprotokol for de fleste patienter. Hvis en patient udelukkes fra sygeplejeprotokollen, vil deres tacrolimusniveauer blive styret individuelt, og ændringer vil blive foretaget efter nefrologens skøn.

   jeg. Prograf protokol (bilag A) ii. Envarsus protokol (bilag B) e. Al anden pleje er rutinemæssig (intet udført udelukkende med henblik på forskning). Anden rutinepleje omfatter: i. Ugentlige klinikbesøg og laboratorier i den første måned, hver anden uge i den anden måned, derefter minimum månedlige til 6 måneder efter transplantationen.

   ii. Under disse besøg vil der blive tegnet laboratorier, inklusive et tacrolimus-niveau, uanset undersøgelsesarm. Forsøgspersoner vil modtage vores rutinemæssige nefrolog- og sygeplejerskebesøg, mens de er på klinikken. Andre speciallæger (kirurg, diætist, farmaceut, diabetespædagog) vil se emnerne efter behov.

   iii. Dosisændringer vil enten blive foretaget i klinikken eller med et telefonopkald til forsøgspersonen efter klinik, hvis det er nødvendigt. Ændringer i tacrolimus dosis vil blive styret af vores sygeplejerskeprotokoller (bilag A og B). Hvis forsøgspersonen er udelukket fra sygeplejeprotokollen, vil niveauet og dosis blive styret af nefrologen.

5. Efterforskers ansvar - Hovedefterforskeren er ansvarlig for at sikre, at:

1. al IRB påkrævet træning for personale og efterforskere er gennemført,
2. alle medarbejdere og efterforskere overholder institutionens krav til patient- og fagsikkerhed,
3. undersøgelsen udføres i overensstemmelse med protokollen og
4. krav til dataindsamling opretholdes. 6. Dataanalyse

en. Kontinuerlige variable vil blive analyseret ved hjælp af elevens t-test eller Mann-Whitney U, hvor det er relevant.

b. Kategoriske variabler vil blive analyseret ved hjælp af chi2-testen eller Fischer's Exact-testen, hvor det er relevant.

c. Effektanalyse for det primære endepunkt, som vil evaluere hvert niveau, og om det er inden for rækkevidde eller ej. Alfa = 0,05, beta = 0,8 ii. Tidligere data viser 41 % af niveauerne inden for rækkevidde for TDT. Vi forudsiger, at ERT-dosering vil have 53 % af niveauerne inden for rækkevidde.

iii. Med et forhold på 2:1 vil minimum have 406 ERT-niveauer (~38 patienter) og 203 TDT-niveauer (~19 patienter).

iv. Antallet af patienter er baseret på patienter, der har 11 niveauer i de første 6 måneder, minimum antal baseret på vores protokol.

7. Data indsamlet omfatter: i. Inklusion/Eksklusion

1. Hvis ekskluderet, begrundelse for udelukkelse ii. Randomisering til Prograf eller Envarsus iii. Demografiske oplysninger

1. Alder
2. Højde
3. Vægt
4. Køn
5. Race
6. Induktion (thymoglobulin/basiliximab)
7. CMV-donor/recipienteksponeringsstatus (+/+, +/-, -/+ eller -/-)
8. Levende eller afdød donor iv. Transplantationsresultater

1. Afstødning (Ja/Nej og hvis ja, tidsinterval efter transplantation i dage). Defineret som krævende steroider, thymoglobulin og/eller IVIG 2. BK-viræmi (Ja/Nej og hvis ja, tidsinterval efter transplantation i dage) 3. CMV-viræmi (Ja/Nej og hvis ja, tidsinterval efter transplantation i dage) ) v. Tacrolimus niveau med tidsinterval efter transplantation i dage (Ja/Nej/Ikke timet korrekt) vi. Tacrolimus dosis 8. HIPPA Bekymringer

1. Denne undersøgelse vil indsamle data om patientdemografi, behandlinger og resultater af behandlinger. De indsamlede patientdata vil blive afidentificeret af beskyttede sundhedsoplysninger (PHI) og vil ikke ændre patientbehandlingen. Denne undersøgelse er designet til fuldt ud at imødekomme HIPAA's krav til sundhedsdata, der indsamles med patientens samtykke.
2. Undersøgelsesdata kan stilles til rådighed for tredjeparter, fx i tilfælde af en revision udført af regulerende myndigheder, forudsat at dataene behandles fortroligt, og at forsøgspersonens privatliv er garanteret.

3. Forsøgspersonernes identiteter vil ikke kunne identificeres eller afsløres, hvis resultaterne fra undersøgelsen offentliggøres.

   9. Datahåndtering

en. Nøglen til patientkodning til identifikation (se bilag C) og dataindsamlingsformularer opbevares på en adgangskodebeskyttet computer i et aflåst kontor, som kun er tilgængeligt for efterforskere og forskningsassistenter. For at opretholde overholdelse af IRB-kravene vil undersøgelsesdataene blive vedligeholdt i den krævede periode på tre år. Når undersøgelsen er afsluttet, og data opbevares i minimum 3 år i henhold til kravene i IRB, vil de identificerbare data blive destrueret.

10. Menneskelige emner

1. På grund af undersøgelsens karakter er der en potentiel risiko i forhold til brud på patientens fortrolighed. Dette vil blive reduceret med indsamlingen af ​​patientens MRN som identifikator, som så får en kode (se bilag C), og lagring af disse data på en adgangskodebeskyttet computer i et aflåst kontor. Optegnelserne vil være sikret i tre år i henhold til føderal lovgivning.
2. Risici

jeg. Der er risici med blodudtagninger, der er blå mærker, hævelse på stedet og i sjældne tilfælde nerveskader.

ii. Begge formuleringer af tacrolimus (ERT og TDT) er godkendt til denne indikation, forebyggelse af afstødning efter nyretransplantation. Forventede bivirkninger er blevet identificeret fra godkendelsesundersøgelser. Alle alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret til Veloxis' sikkerhedspartner, UBC. Studieholdet har skemaerne, der skal udfyldes. Eventuelle uønskede hændelser, der kræver FDA-meddelelse, vil blive rapporteret til MedWatch.

c. Fordele i. Forsøgspersoner, der er randomiseret til at modtage ERT, vil modtage 6 måneders studielægemiddel leveret af lægemiddelfirmaet. Efter 6 måneder vil forsøgspersonens forsikringsselskab blive faktureret for lægemidlet, og patienter kan være ansvarlige for en egenbetaling.

ii. Forsøgspersonerne skal ikke betale for at deltage i undersøgelsen. iii. Forsøgspersoner vil ikke blive betalt for at deltage i undersøgelsen. 11. Anmodning om support

en. PI anmoder om en 6-måneders forsyning af ERT for hvert forsøgsperson randomiseret til undersøgelsesgruppen.

b. Der vil blive anmodet om støtte til direkte studieaktiviteter, når forskningscentret og sponsoren er blevet enige om studieprotokollen.