Evaluering av dosejusteringer hos nyretransplanterte pasienter ved umiddelbar frigjøring og forlenget frigjøring av takrolimus (EVOKE-RT)

1. Bakgrunn og begrunnelse- Den nye takrolimus med forlenget frigivelse én gang daglig (ERT) har vist seg å være ikke-underordnet takrolimus to ganger daglig (TDT) under induksjonsimmunterapi for nyretransplantasjon. ERT (Envarsus) har en MeltDose-teknologi som muliggjør jevnere absorpsjon av takrolimus gjennom hele mage-tarmkanalen. Dette stoffet har redusert topp til bunnfluktuasjon. Denne reduksjonen i variabilitet og stabilisert bunnnivå bør muliggjøre lettere oppnåelse av målmedikamentnivåer med færre klinikkbesøk og medikamentnivåanalyser.

2. Objektiv

   1. For å vurdere sikkerheten til ERT versus TDT og effektivitet for å oppnå takrolimus gjennom terapeutisk rekkevidde i løpet av de første 6 månedene etter transplantasjon
   2. Primært endepunkt

   Jeg. Evne til å oppnå senterspesifikke måltakrolimus-bunnnivåer ved bestemte intervaller etter transplantasjon.

1. Prosent av nivåer i område 2. Ettersom de fleste nivåer forekommer i løpet av de første 6 månedene, vil en 6-måneders tidsramme bli brukt for primæranalysen.

c. Sekundære endepunkter i. Antall dosejusteringer som kreves ii. Tid i terapeutisk område for takrolimus bunnnivåer under intervaller etter transplantasjon basert på Rosendaal-metoden

1. Tid innenfor mål for hver tidsperiode
2. Tid innenfor større mål på 6-11 iii. Antall laboratorietrekninger som kreves for å oppnå bunnnivåer av takrolimus iv. På tide å komme innenfor terapeutisk rekkevidde v. Kostnader forbundet med vedlikehold av terapeutiske bunner av takrolimus

3. Emnevalg a. Emner vil bli valgt fra pasienter som er planlagt å motta en levende donor eller avdøde donor nyretransplantasjoner ved Sentara Norfolk General Hospital. Inkluderingskriterier i. Alder 18-70 ii. Mottar en nyretransplantasjon ved Sentara Norfolk General Hospital iii. Kunne gi informert samtykke c. Eksklusjonskriterier i. Multiorgantransplantasjon ii. Tidligere fungerende transplantasjon iii. Før operasjon i mage-tarmkanalen som endrer normal anatomi med unntak av kolecystektomi iv. Kvinner i fertil alder som ikke kan eller er villige til å opprettholde tilstrekkelig prevensjon i løpet av denne studien.

   d. Pasienter vil bli tilbudt å delta i studien før transplantasjon og informert samtykke vil bli innhentet.

   e. Pasienter vil bli randomisert til standard takrolimus to ganger daglig (Prograf) eller takrolimus med forlenget frigivelse én gang daglig (Envarsus) i forholdet 1:2.

4. Metoder a. Informert samtykke til å delta i denne studien vil bli innhentet før transplantasjon.

   b. Studiepersoner vil motta vanlig behandling induksjonsimmunsuppresjon med anti-tymocyttglobulin eller basiliximab, steroider og mykofenolat i henhold til senterets protokoll.

   c. Forsøkspersoner som er registrert i studien vil randomiseres og startes på takrolimus innen 72 timer etter transplantasjon.

   Jeg. Randomisering

1. Før studiestart vil det opprettes nummererte pakker, inkludert randomisert gruppe og skjemaet for informert samtykke.
2. Pakkene vil bli brukt i rekkefølge.

3. Gruppen vil bli bestemt ved hjelp av tilfeldig tallgenerator ved bruk av verdier fra 1-99 hvor en verdi på 1-66 vil ha en ERT-oppgave i studiepakken og en verdi på 67-99 vil ha en TDT-oppgave i studiepakken.

   ii. Forsøkspersoner som er randomisert til studiegruppen vil starte ERT ved 8 mg (eller 4 mg hvis det er bekymret for forsinket graftfunksjon) som en enkelt daglig dose.

   iii. Forsøkspersoner som er randomisert til kontrollgruppen vil starte TDT ved 8 mg (eller 4 mg hvis det er bekymret for forsinket graftfunksjon) delt i to for en dose hver 12. time.

   iv. Hvis en person veier mindre enn eller lik 55 kg, vil personen få en redusert dose av enten ERT eller TDT etter leverandørens skjønn.

   d. Forsøkspersonenes takrolimusnivåer i studien vil følge vår vanlige behandling etter transplantasjon. Dette senteret bruker en poliklinisk sykepleieprotokoll for de fleste pasienter. Hvis en pasient ekskluderes fra sykepleieprotokollen, vil takrolimusnivåene deres styres individuelt og endringer vil bli gjort etter nefrologens skjønn.

   Jeg. Prograf-protokoll (vedlegg A) ii. Envarsus protokoll (vedlegg B) e. All annen omsorg er rutinemessig (ingenting gjøres utelukkende for forskningsformål). Annen rutinemessig omsorg inkluderer: i. Ukentlige klinikkbesøk og laboratorier den første måneden, annenhver uke i den andre måneden, deretter minimum månedlige til 6 måneder etter transplantasjonen.

   ii. Under disse besøkene vil laboratorier bli trukket, inkludert et takrolimusnivå, uavhengig av studiearm. Forsøkspersonene vil motta våre rutinemessige nefrolog- og sykepleierbesøk mens de er på klinikken. Andre spesialister (kirurg, kostholdsekspert, farmasøyt, diabetespedagog) vil se fagene etter behov.

   iii. Doseendringer vil enten gjøres i klinikken eller med telefon til forsøkspersonen etter klinikk, om nødvendig. Takrolimus doseendringer vil bli styrt av våre sykepleierprotokoller (vedlegg A og B). Hvis forsøkspersonen ekskluderes fra sykepleieprotokollen, vil nivået og dosen bli administrert av nefrologen.

5. Etterforskers ansvar - Hovedetterforskeren vil være ansvarlig for å sikre at:

1. all IRB nødvendig opplæring for ansatte og etterforskere er fullført,
2. alle ansatte og etterforskere overholder institusjonens krav til pasient- og fagsikkerhet,
3. studien er utført i samsvar med protokollen og
4. krav til datainnsamling opprettholdes. 6. Dataanalyse

en. Kontinuerlige variabler vil bli analysert ved hjelp av studentens t-test eller Mann-Whitney U, der det er hensiktsmessig.

b. Kategoriske variabler vil bli analysert ved hjelp av chi2-testen eller Fischers Exact-test der det er hensiktsmessig.

c. Effektanalyse for det primære endepunktet som vil evaluere hvert nivå og om det er innenfor rekkevidde eller ikke i. Alfa = 0,05, beta = 0,8 ii. Tidligere data viser 41 % av nivåene innenfor rekkevidde for TDT. Vi spår at ERT-dosering vil ha 53 % av nivåene innen rekkevidde.

iii. Med et forhold på 2:1 vil minimum trenge 406 ERT-nivåer (~38 pasienter) og 203 TDT-nivåer (~19 pasienter).

iv. Antall pasienter er basert på at pasienter har 11 nivåer de første 6 månedene, minimum antall basert på vår protokoll.

7. Data som samles inn inkluderer: i. Inkludering/Ekskludering

1. Hvis ekskludert, årsak til eksklusjon ii. Randomisering til Prograf eller Envarsus iii. Demografisk informasjon

1. Alder
2. Høyde
3. Vekt
4. Kjønn
5. Løp
6. Induksjon (tymoglobulin/basiliximab)
7. CMV-giver/mottaker eksponeringsstatus (+/+, +/-, -/+ eller -/-)
8. Levende eller avdød donor iv. Transplantasjonsresultater

1. Avvisning (Ja/Nei og hvis ja, tidsintervall etter transplantasjon i dager). Definert som krever steroider, tymoglobulin og/eller IVIG 2. BK-viremi (Ja/Nei og hvis ja, tidsintervall etter transplantasjon i dager) 3. CMV-viremi (Ja/Nei og hvis ja, tidsintervall etter transplantasjon i dager) ) v. Takrolimusnivå med tidsintervall etter transplantasjon i dager (Ja/Nei/Ikke tidsbestemt) vi. Takrolimus dose 8. HIPPA Bekymringer

1. Denne studien vil samle inn data om pasientdemografi, behandlinger og utfall av behandlinger. Pasientdata som samles inn vil bli avidentifisert fra beskyttet helseinformasjon (PHI) og vil ikke endre pasientbehandlingen. Denne studien er designet for å imøtekomme fullt ut HIPAAs krav til helsedata som samles inn med pasientens samtykke.
2. Studiedata kan gjøres tilgjengelig for tredjeparter, for eksempel i tilfelle en revisjon utført av regulatoriske myndigheter, forutsatt at dataene behandles konfidensielt og at individets personvern er garantert.

3. Forsøkspersonens identiteter vil ikke kunne identifiseres eller avsløres hvis resultatene fra studien publiseres.

   9. Datahåndtering

en. Nøkkelen til pasientkoding for identifikasjon (se vedlegg C) og datainnsamlingsskjemaer vil oppbevares på en passordbeskyttet datamaskin i et låst kontor som kun er tilgjengelig for etterforskere og forskningsassistenter. For å opprettholde samsvar med IRB-kravene, vil studiedataene bli opprettholdt i den nødvendige perioden på tre år. Når studien er fullført og data er oppbevart i minimum 3 år i henhold til kravene i IRB, vil identifiserbare data bli ødelagt.

10. Menneskelige subjekter

1. På grunn av studiens natur er det en potensiell risiko med hensyn til brudd på pasientens konfidensialitet. Dette vil reduseres med innhenting av pasientens MRN som identifikator, som deretter vil få en kode (se vedlegg C), og lagring av disse dataene på en passordbeskyttet datamaskin i et låst kontor. Postene vil være sikret i tre år i henhold til føderal forskrift.
2. Risikoer

Jeg. Det er risiko med blodprøver som er blåmerker, hevelse på stedet og, i sjeldne tilfeller, nerveskade.

ii. Begge formuleringene av takrolimus (ERT og TDT) er godkjent for denne indikasjonen, forebygging av avstøtning etter nyretransplantasjon. Forventede uønskede hendelser er identifisert fra godkjenningsstudier. Alle alvorlige uønskede hendelser vil bli rapportert til Veloxis sikkerhetspartner, UBC. Studieteamet har skjemaene som skal fylles ut. Eventuelle uønskede hendelser som krever FDA-varsling vil bli rapportert til MedWatch.

c. Fordeler i. Forsøkspersoner som er randomisert til å motta ERT vil motta 6 måneders studiemedisin levert av legemiddelfirmaet. Etter 6 måneder vil forsøkspersonens forsikringsselskap bli fakturert for legemidlet og pasienter kan være ansvarlige for en egenbetaling.

ii. Forsøkspersonene vil ikke måtte betale for å delta i studien. iii. Forsøkspersoner vil ikke få betalt for å delta i studien. 11. Forespørsel om støtte

en. PI ber om en 6-måneders tilførsel av ERT for hvert emne som er randomisert til studiegruppen.

b. Søknad om midler til direkte studieaktiviteter vil bli bedt om når forskningssenteret og sponsor har blitt enige om studieprotokollen.