Utvärdering av dosjusteringar hos njurtransplanterade patienter vid takrolimus med omedelbar frisättning och förlängd frisättning (EVOKE-RT)

1. Bakgrund och motivering- Den nya takrolimus med förlängd frisättning en gång dagligen (ERT) har visat sig vara icke-sämre än takrolimus två gånger dagligen (TDT) under induktionsimmunterapi för njurtransplantation. ERT (Envarsus) har en MeltDose-teknologi som möjliggör stadigare absorption av takrolimus i hela mag-tarmkanalen. Detta läkemedel har minskat topp till dalfluktuation. Denna minskning i variabilitet och stabiliserad dalnivå bör möjliggöra enklare uppnående av målläkemedelsnivåer med färre klinikbesök och läkemedelsnivåanalyser.

2. Mål

   1. För att bedöma säkerheten för ERT kontra TDT och effektiviteten för att uppnå takrolimus genom terapeutiskt intervall under de första 6 månaderna efter transplantation
   2. Primär slutpunkt

   i. Förmåga att uppnå centrumspecifika målnivåer för takrolimus vid bestämda intervall efter transplantation.

1. Procent av nivåerna inom intervallet 2. Eftersom de flesta nivåerna inträffar under de första 6 månaderna kommer en 6-månaders tidsram att användas för den primära analysen.

c. Sekundära slutpunkter i. Antal dosjusteringar som krävs ii. Tid inom terapeutiskt intervall för takrolimus dalnivåer under intervaller efter transplantation baserad på Rosendaalmetoden

1. Tid inom mål för varje tidsperiod
2. Tid inom större mål på 6-11 iii. Antal labbdragningar som krävs för att uppnå dalvärden för takrolimus iv. Dags att komma inom terapeutiskt intervall v. Kostnader förknippade med att underhålla terapeutiska dalar av takrolimus

3. Ämnesval a. Försökspersoner kommer att väljas från patienter som är planerade att få en levande donator eller avliden donatornjurtransplantation vid Sentara Norfolk General Hospital. Inklusionskriterier i. Ålder 18-70 ii. Får en njurtransplantation på Sentara Norfolk General Hospital iii. Kunna ge informerat samtycke c. Uteslutningskriterier i. Multiorgantransplantation ii. Tidigare fungerande transplantation iii. Före operation i mag-tarmkanalen som förändrar den normala anatomin med undantag för kolecystektomi iv. Kvinnor i fertil ålder som inte kan eller är ovilliga att behålla adekvat preventivmedel under studiens gång.

   d. Patienter kommer att erbjudas registrering i studien före transplantation och informerat samtycke kommer att erhållas.

   e. Patienterna kommer att randomiseras till standard takrolimus två gånger dagligen (Prograf) eller takrolimus med förlängd frisättning en gång dagligen (Envarsus) i förhållandet 1:2.

4. Metoder a. Informerat samtycke för att delta i denna studie kommer att erhållas före transplantation.

   b. Studiepersoner kommer att få normal vård induktion av immunsuppression med anti-tymocytglobulin eller basiliximab, steroider och mykofenolat enligt centrets protokoll.

   c. Försökspersoner som ingår i studien kommer att randomiseras och påbörjas med takrolimus inom 72 timmar efter transplantation.

   i. Randomisering

1. Innan studien påbörjas kommer numrerade paket att skapas inklusive randomiserade grupper och formuläret för informerat samtycke.
2. Paketen kommer att användas i ordning.

3. Gruppen kommer att bestämmas med hjälp av slumptalsgeneratorn med värden från 1-99 där ett värde på 1-66 kommer att ha en ERT-tilldelning i studiepaketet och ett värde på 67-99 kommer att ha en TDT-tilldelning i studiepaketet.

   ii. Försökspersoner som randomiserats till studiegruppen kommer att börja ERT med 8 mg (eller 4 mg om oro för fördröjd transplantatfunktion) som en enstaka daglig dos.

   iii. Försökspersoner som randomiserats till kontrollgruppen kommer att starta TDT med 8 mg (eller 4 mg om oro för fördröjd transplantatfunktion) delat på hälften för en dos var 12:e timme.

   iv. Om en patient väger mindre än eller lika med 55 kg, kommer patienten att få en reducerad dos av antingen ERT eller TDT efter leverantörens gottfinnande.

   d. Försökspersoners takrolimusnivåer i studien kommer att följa vår vanliga vård efter transplantation. Detta center använder ett öppenvårdsprotokoll för de flesta patienter. Om en patient utesluts från omvårdnadsprotokollet kommer deras takrolimusnivåer att hanteras individuellt och ändringar kommer att göras efter njurläkarens gottfinnande.

   i. Prograf-protokoll (bilaga A) ii. Envarsus protokoll (bilaga B) e. All annan vård är rutin (inget görs enbart i forskningssyfte). Annan rutinvård inkluderar: i. Veckovisa klinikbesök och laborationer under den första månaden, varannan vecka under den andra månaden, sedan minst en gång i månaden till 6 månader efter transplantationen.

   ii. Under dessa besök kommer laborationer att dras, inklusive en takrolimusnivå, oavsett studiearm. Försökspersoner kommer att få våra rutinmässiga nefrolog- och sjuksköterskabesök medan de är på kliniken. Andra specialister (kirurg, dietist, farmaceut, diabetespedagog) kommer att se försökspersonerna vid behov.

   iii. Dosändringar kommer antingen att göras på kliniken eller med ett telefonsamtal till försökspersonen efter kliniken, vid behov. Dosändringar av takrolimus kommer att styras av våra sjuksköterskeprotokoll (bilaga A och B). Om patienten utesluts från omvårdnadsprotokollet kommer nivån och dosen att hanteras av nefrologen.

5. Utredarens ansvar - Huvudutredaren kommer att ansvara för att:

1. all IRB-utbildning som krävs för personal och utredare är genomförd,
2. all personal och utredare följer institutionens säkerhetskrav för patient och patient,
3. studien genomförs i enlighet med protokollet och
4. kraven på datainsamling upprätthålls. 6. Dataanalys

a. Kontinuerliga variabler kommer att analyseras med hjälp av studentens t-test eller Mann-Whitney U, där så är lämpligt.

b. Kategoriska variabler kommer att analyseras med hjälp av chi2-testet eller Fischers Exact-test där så är lämpligt.

c. Effektanalys för den primära endpointen som kommer att utvärdera varje nivå och om den är inom räckvidd eller inte i. Alfa =0,05, beta =0,8 ii. Tidigare data visar 41 % av nivåerna inom intervallet för TDT. Vi förutspår att ERT-dosering kommer att ha 53 % av nivåerna inom intervallet.

iii. Med ett förhållande på 2:1 kommer minimum att behöva 406 ERT-nivåer (~38 patienter) och 203 TDT-nivåer (~19 patienter).

iv. Antalet patienter baseras på att patienter har 11 nivåer under de första 6 månaderna, det minsta antalet baserat på vårt protokoll.

7. Data som samlas in inkluderar: i. Inkludering/Utslutning

1. Om utesluten, skäl för uteslutning ii. Randomisering till Prograf eller Envarsus iii. Demografisk information

1. Ålder
2. Höjd
3. Vikt
4. Kön
5. Lopp
6. Induktion (tymoglobulin/basiliximab)
7. CMV-givare/mottagare exponeringsstatus (+/+, +/-, -/+ eller -/-)
8. Levande eller avliden donator iv. Transplantationsresultat

1. Avstötning (Ja/Nej och om ja, tidsintervall efter transplantation i dagar). Definierat som att kräva steroider, tymoglobulin och/eller IVIG 2. BK-viremi (Ja/Nej och om ja, tidsintervall efter transplantation i dagar) 3. CMV-viremi (Ja/Nej och om ja, tidsintervall efter transplantation i dagar) ) v. Takrolimusnivå med tidsintervall efter transplantation i dagar (Ja/Nej/Inte korrekt tidsinställd) vi. Takrolimusdos 8. HIPPA-problem

1. Denna studie kommer att samla in data om patientdemografi, behandlingar och resultat av behandlingar. Patientdata som samlas in kommer att avidentifieras från Protected Health Information (PHI) och kommer inte att förändra patientbehandlingen. Denna studie är utformad för att till fullo ta itu med HIPAA:s krav på hälsodata som samlas in med patientens samtycke.
2. Studiedata kan göras tillgänglig för tredje part, t.ex. vid en revision utförd av tillsynsmyndigheter, förutsatt att uppgifterna behandlas konfidentiellt och att försökspersonens integritet garanteras.

3. Ämnesidentiteter kommer inte att kunna identifieras eller avslöjas om resultaten från studien publiceras.

   9. Datahantering

a. Nyckeln till patientkodning för identifiering (se bilaga C) och datainsamlingsformulär kommer att förvaras på en lösenordsskyddad dator i ett låst kontor som endast är tillgängligt för utredarna och forskningsassistenterna. För att upprätthålla överensstämmelse med IRB-kraven kommer studiedata att bevaras under den erforderliga perioden på tre år. När studien är klar och data bevaras i minst 3 år enligt IRB:s krav kommer identifierbara data att förstöras.

10. Mänskliga subjekt

1. På grund av studiens karaktär finns det en potentiell risk när det gäller brott mot patientens konfidentialitet. Detta kommer att minska med insamling av patientens MRN som identifierare, som sedan får en kod (se bilaga C), och lagring av dessa data på en lösenordsskyddad dator i ett låst kontor. Dokumenten kommer att säkras i tre år enligt federala regler.
2. Risker

i. Det finns risker med bloddragningar som är blåmärken, svullnad på platsen och, i sällsynta fall, nervskador.

ii. Båda formuleringarna av takrolimus (ERT och TDT) är godkända för denna indikation, förhindrande av avstötning efter njurtransplantation. Förväntade biverkningar har identifierats från godkännandestudier. Alla allvarliga biverkningar kommer att rapporteras till Veloxis säkerhetspartner, UBC. Studielaget har blanketterna att fylla i. Eventuella biverkningar som kräver FDA-meddelande kommer att rapporteras till MedWatch.

c. Fördelar i. Försökspersoner som är randomiserade att få ERT kommer att få 6 månaders studieläkemedel från läkemedelsföretaget. Efter 6 månader kommer försökspersonens försäkringsbolag att faktureras för läkemedlet och patienter kan stå för en kopia.

ii. Försökspersoner kommer inte att behöva betala för att delta i studien. iii. Försökspersoner kommer inte att få betalt för att delta i studien. 11. Begäran om support

a. PI begär en 6-månaders leverans av ERT för varje försöksperson som randomiserats till studiegruppen.

b. En begäran om medel för direkt studieverksamhet kommer att begäras när forskningscentrum och sponsor har kommit överens om studieprotokollet.