Omaveloxolone 在肝功能不全和正常肝功能受试者中的药代动力学研究

纳入标准：

• 年龄在 18 至 70 岁之间的任何种族的男性或女性，包括在内。
• BMI 在 18.0 和 38.0 kg/m2 之间，包括端值，并且体重 ≥ 50 kg。
• 女性在筛选或登记（第 1 天）时不会怀孕（或计划怀孕）或哺乳期，有生育能力的女性和男性将同意使用避孕措施。
• 男性受试者不得捐献精子，女性受试者不得从登记（第 1 天）开始捐献卵子，直到服用研究药物后 90 天。

仅具有正常肝功能的受试者

• 与在性别、年龄（± 10 岁）和 BMI（± 20%）方面具有轻度、中度或重度肝功能损害的受试者相匹配。
• 健康状况良好，根据病史、体格检查、12 导联心电图、生命体征测量和临床实验室评估（先天性非溶血性高胆红素血症 [例如，根据总胆红素和直接胆红素怀疑吉尔伯特综合征]）没有临床意义的发现确定可接受的）在筛选和登记时由研究者（或指定人员）评估。

仅限肝功能不全的受试者

• 记录在案的慢性稳定性肝病（筛选时 Child Pugh 等级 A [轻度]、B [中度] 或 C [重度]）；诊断由实质性肝病引起的肝硬化。 这将排除胆汁性肝硬化或与实质疾病无关的其他肝损伤原因：
• “记录”由以下至少一项定义：病史、体格检查、肝脏超声、计算机轴向断层扫描、磁共振成像和/或肝活检。
• “慢性稳定”被定义为在过去 30 天内疾病状态没有临床显着变化，如受试者最近的病史所记录（例如，肝损伤的临床体征没有恶化，或者总胆红素或凝血酶原时间没有恶化 [ PT] 超过 50%)。
• 根据病史、体格检查、12 导联心电图、生命体征测量和筛选和登记（第 1 天）时的临床实验室评估，轻度、中度或重度肝功能损害的受试者可能有与其肝功能障碍一致的医学发现. 具有研究者认为无临床意义的异常发现的受试者将符合条件。

排除标准：

• 由研究者（或指定人员）确定的任何代谢、过敏、皮肤病、肾脏、血液、肺、心血管、胃肠道、神经、呼吸、内分泌或精神疾病的重要病史或临床表现。
• 除非经研究者（或指定人员）批准，否则对任何药物化合物、食物或其他物质有显着超敏反应、不耐受或过敏史。
• 可能改变口服药物吸收和/或排泄的胃或肠道手术或切除史（不允许进行胆囊切除术；允许进行简单的阑尾切除术和疝修补术）。
• 已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的任何其他情况（包括手术）的存在。
• 心室功能障碍或尖端扭转型室性心动过速（TdP；例如，不明原因的晕厥、已知的长 QT 综合征、心力衰竭和心肌病）的危险因素史。 如果有长 QT 综合征家族史，受试者将被排除在外。
• 肝肾综合征和估计肾小球滤过率 (eGFR) ≤ 60 mL/min/1.73 的证据 m2 或异常的钠和钾水平，由研究者（或指定人员）确定，在筛选或登记（第 1 天）时使用慢性肾脏病流行病学协作 (CKD EPI) 方程计算。
• 由研究者（或指定人员）确定的具有临床意义的体格检查异常。
• 在给药前 30 天内使用或打算使用任何已知会改变药物吸收、代谢或消除过程的药物/产品，包括圣约翰草，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。
• 在研究药物给药前 30 天内使用细胞色素 P450 (CYP)2C8 的任何敏感底物、CYP3A4/5 的中度或强抑制剂或诱导剂，或 p 糖蛋白 (P gp) 的底物。
• 在研究药物给药前（第 1 天）72 小时内和整个研究期间（直至随访访问之后）食用葡萄柚、葡萄柚制品、杨桃、杨桃制品或塞维利亚橙。
• 入住前 6 个月内（​​第 1 天）有酗酒或药物/化学物质滥用史。
• 男性每周饮酒量 > 21 个单位，女性 > 14 个单位。 在入住前 6 个月（第 1 天）内，一单位酒精等于 12 盎司（360 毫升）啤酒、1½ 盎司（45 毫升）烈酒或 5 盎司（150 毫升）葡萄酒。
• 筛查和检查（第 1 天）时尿液药物筛查呈阳性或酒精呼气或尿液检测结果呈阳性，且未通过允许的伴随药物进行其他解释。 阳性酒精测试可在筛选时重复一次。 入住时（第 1 天）不得重复进行阳性酒精测试。
• 人类免疫缺陷病毒试验阳性（附录 2）。
• 在过去 30 天或 10 个半衰期（如果已知）（以较长者为准）给药前，参与涉及研究药物（新化学实体）给药的临床研究。
• 目前正在参加另一项临床研究。
• 入住前 2 个月内收到血液制品。
• 筛查前 3 个月捐献或丢失的血液≥ 550 mL，筛查前 2 周捐献或丢失血浆，筛查前 6 周捐献或丢失血小板。

仅具有正常肝功能的受试者

• 确认的仰卧血压 > 140 mmHg 或 < 90 mmHg 和/或仰卧舒张压 > 90 mmHg 或 < 50 mmHg，或静息（仰卧）心率 < 45 次每分钟 (bpm) 或 > 100 bpm 在筛选或检查时（第 1 天），使用 Fridericia 方法 (QTcF) 针对心率校正的 QT 间期对于男性受试者为 > 450 毫秒，对于女性受试者为 > 470 毫秒。
• 阳性肝炎面板（附录 2）。
• 在入住前（第 1 天）6 个月内使用过烟草或含尼古丁的产品，或在筛选或入住时（第 1 天）可替宁呈阳性。
• 由研究者（或指定人员）确定的具有临床意义的异常实验室值（临床化学、血液学、凝血和尿液分析）。
• 由研究者（或指定人员）确定的肝病的重要病史或临床表现。
• 除非得到研究者（或指定人员）的批准，否则肝功能测试中与正常参考范围的任何临床显着偏差表明存在或存在肝病或肝损伤。
• 糖尿病史。
• 在给药前 30 天内使用或打算使用除处方激素替代疗法、植入式避孕药或宫内避孕药以外的任何处方药/产品，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。
• 在入住前 30 天内（第 1 天）使用或打算使用被认为仍然有效的缓释药物/产品，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。
• 在入住前 7 天内（第 1 天）使用或打算使用任何非处方药/产品，包括维生素、矿物质和植物疗法、草药或植物来源的制剂，除非研究者（或指定人员）认为可以接受。

仅限肝功能不全的受试者

• 在筛选或登记（第 1 天）时确认仰卧血压 > 150 mmHg 或 < 90 mmHg 和/或仰卧舒张压 > 90 mmHg 或 < 50 mmHg，或静息（仰卧）心率 < 45 bpm 或 > 100 bpm，男性和女性受试者的 QTcF > 470 ms。
• 有临床意义的左心疾病和/或有临床意义的心脏病史。
• 由研究者（或指定人员）确定的与其肝脏状况不一致的肝功能测试正常范围之外的值。
• 在入住前 90 天内（第 1 天）使用新药物或改变剂量来治疗肝性脑病。
• 在入住前 30 天内（第 1 天）使用过处方药，但肝病治疗和相关疾病的治疗在服用研究药物（第 1 天）前至少稳定 3 个月或处方药除外激素替代疗法、植入式或宫内避孕药。
• 食管出血的近期病史或治疗（过去 180 天内），除非带状出血。
• 不稳定糖尿病史（筛选时血红蛋白 A1c [HbA1c] ≥ 9.0% 证明）。 用于治疗糖尿病的合并用药必须得到研究者（或指定人员）、申办者和科文斯医疗监察员的批准。
• 存在门体分流。
• 入住前 90 天内（第 1 天）最近的穿刺史。
• 当前功能正常的器官移植或等待器官移植。
• 严重腹水的证据。
• 筛选前 180 天内有肝性脑病（2 级或以上）的近期病史。
• 每天吸食超过 10 支香烟或使用等效的烟草或含尼古丁的产品，或在服药前 2 小时至服药后 4 小时内无法戒烟。