Une étude pharmacocinétique de l'omaveloxolone chez des sujets présentant une insuffisance hépatique et une fonction hépatique normale

Critère d'intégration:

• Hommes ou femmes, de toute race, âgés de 18 à 70 ans inclus.
• IMC entre 18,0 et 38,0 kg/m2 inclus et poids corporel ≥ 50 kg.
• Les femmes ne seront pas enceintes (ou ne prévoient pas de tomber enceintes) ou allaitantes lors du dépistage ou de l'enregistrement (jour 1), et les femmes en âge de procréer et les hommes accepteront d'utiliser une contraception .
• Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme et les sujets féminins ne doivent pas donner d'ovules à partir de l'enregistrement (jour 1) jusqu'à 90 jours après leur dose de médicament à l'étude.

Sujets ayant une fonction hépatique normale uniquement

• Apparié à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon le sexe, l'âge (± 10 ans) et l'IMC (± 20 %).
• En bonne santé, déterminée par l'absence de résultats cliniquement significatifs d'antécédents médicaux, d'examen physique, d'ECG à 12 dérivations, de mesures des signes vitaux et d'évaluations de laboratoire clinique (l'hyperbilirubinémie congénitale non hémolytique [par exemple, suspicion de syndrome de Gilbert basée sur la bilirubine totale et directe] n'est pas acceptable) lors de la sélection et de l'enregistrement, tel qu'évalué par l'investigateur (ou la personne désignée).

Sujets atteints d'insuffisance hépatique uniquement

• Maladie hépatique chronique stable documentée (Child Pugh Classe A [léger], B [modéré] ou C [sévère] lors du dépistage ); diagnostic de cirrhose due à une maladie hépatique parenchymateuse. Cela exclura la cirrhose biliaire du foie ou d'autres causes d'insuffisance hépatique non liées à un trouble parenchymateux :
• « Documenté » est défini par au moins l'un des éléments suivants : antécédents médicaux, examen physique, échographie hépatique, tomodensitométrie axiale, imagerie par résonance magnétique et/ou biopsie du foie.
• « Stable chronique » est défini comme aucun changement cliniquement significatif de l'état de la maladie au cours des 30 derniers jours, tel que documenté par les antécédents médicaux récents du sujet (par exemple, aucune aggravation des signes cliniques d'insuffisance hépatique, ou aucune aggravation de la bilirubine totale ou du temps de prothrombine [ PT] de plus de 50 %).
• Les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère peuvent avoir des résultats médicaux compatibles avec leur dysfonctionnement hépatique, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'ECG à 12 dérivations, les mesures des signes vitaux et les évaluations de laboratoire clinique lors du dépistage et de l'enregistrement (Jour 1) . Les sujets présentant des résultats anormaux considérés comme non cliniquement significatifs par l'investigateur seront éligibles.

Critère d'exclusion:

• Antécédents significatifs ou manifestation clinique de tout trouble métabolique, allergique, dermatologique, rénal, hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, gastro-intestinal, neurologique, respiratoire, endocrinien ou psychiatrique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Antécédents d'hypersensibilité, d'intolérance ou d'allergie significative à tout composé médicamenteux, aliment ou autre substance, sauf approbation par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Antécédents de chirurgie ou de résection de l'estomac ou de l'intestin susceptibles de modifier l'absorption et/ou l'excrétion de médicaments administrés par voie orale (la cholécystectomie ne sera pas autorisée ; l'appendicectomie sans complication et la réparation d'une hernie seront autorisées).
• Présence de toute autre condition (y compris la chirurgie) connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
• Dysfonction ventriculaire ou antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes (TdP ; par exemple, syncope inexpliquée, syndrome du QT long connu, insuffisance cardiaque et cardiomyopathie). Les sujets seront exclus s'il existe des antécédents familiaux de syndrome du QT long.
• Preuve de syndrome hépatorénal et débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73 m2 ou taux anormaux de sodium et de potassium, tels que déterminés par l'investigateur (ou la personne désignée), calculés à l'aide de l'équation de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD EPI) lors du dépistage ou de l'enregistrement (jour 1).
• Anomalie cliniquement significative de l'examen physique, telle que déterminée par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments/produits connus pour altérer l'absorption, le métabolisme ou les processus d'élimination des médicaments, y compris le millepertuis, dans les 30 jours précédant l'administration, à moins qu'ils ne soient jugés acceptables par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Utilisation de tout substrat sensible pour le cytochrome P450 (CYP) 2C8, d'inhibiteurs ou d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4/5, ou de substrats pour la glycoprotéine p (P gp) dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
• Consommation de pamplemousse, de produits à base de pamplemousse, de carambole, de produits à base de carambole ou d'oranges de Séville dans les 72 heures précédant l'administration du médicament à l'étude (Jour 1) et tout au long de l'étude (jusqu'après la visite de suivi).
• Antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues / produits chimiques dans les 6 mois précédant l'enregistrement (jour 1).
• Consommation d'alcool > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités pour les femmes. Une unité d'alcool équivaut à 12 oz (360 ml) de bière, 1½ oz (45 ml) d'alcool ou 5 oz (150 ml) de vin dans les 6 mois précédant l'enregistrement (Jour 1).
• Test de dépistage de drogue dans l'urine positif ou résultat positif à l'alcootest ou à l'urine lors du dépistage et de l'enregistrement (jour 1), qui ne s'explique pas autrement par des médicaments concomitants autorisés. Un test d'alcoolémie positif peut être répété une fois lors du dépistage. Un test d'alcoolémie positif ne peut pas être répété lors de l'enregistrement (jour 1).
• Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (annexe 2).
• Participation à une étude clinique impliquant l'administration d'un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) au cours des 30 derniers jours ou 10 demi-vies (si connues), selon la plus longue des deux, avant l'administration.
• Inscription actuelle à une autre étude clinique.
• Réception des produits sanguins dans les 2 mois précédant l'enregistrement.
• Don ou perte de ≥ 550 mL de sang 3 mois avant le dépistage, de plasma 2 semaines avant le dépistage ou de plaquettes 6 semaines avant le dépistage.

Sujets ayant une fonction hépatique normale uniquement

• Pression artérielle en décubitus confirmée > 140 mmHg ou < 90 mmHg et/ou tension artérielle diastolique en décubitus > 90 mmHg ou < 50 mmHg, ou fréquence cardiaque au repos (couché) < 45 battements par minute (bpm) ou > 100 bpm lors du dépistage ou de l'enregistrement (Jour 1), avec un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque selon la méthode de Fridericia (QTcF) > 450 ms pour les sujets masculins et > 470 ms pour les sujets féminins.
• Panel hépatite positif (Annexe 2).
• Utilisation de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant l'enregistrement (jour 1), ou cotinine positive lors du dépistage ou de l'enregistrement (jour 1).
• Valeurs de laboratoire anormales cliniquement significatives (chimie clinique, hématologie, coagulation et analyse d'urine), telles que déterminées par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Antécédents significatifs ou manifestation clinique de trouble hépatique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Antécédents ou présence d'une maladie du foie ou d'une lésion hépatique, comme indiqué par tout écart cliniquement significatif par rapport aux plages de référence normales dans les tests de la fonction hépatique, sauf approbation par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Antécédents de diabète sucré.
• Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits sur ordonnance autres que l'hormonothérapie substitutive prescrite, les contraceptifs implantables ou intra-utérins dans les 30 jours précédant l'administration, sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits à libération lente considérés comme toujours actifs dans les 30 jours précédant l'enregistrement (jour 1), sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Utiliser ou avoir l'intention d'utiliser des médicaments / produits sans ordonnance, y compris des vitamines, des minéraux et des préparations phytothérapeutiques, à base de plantes ou dérivées de plantes dans les 7 jours précédant l'enregistrement (jour 1), sauf si cela est jugé acceptable par l'investigateur (ou la personne désignée).

Sujets atteints d'insuffisance hépatique uniquement

• Pression artérielle en décubitus confirmée > 150 mmHg ou < 90 mmHg et/ou tension artérielle diastolique en décubitus > 90 mmHg ou < 50 mmHg, ou fréquence cardiaque au repos (décubitus) < 45 bpm ou > 100 bpm lors du dépistage ou de l'enregistrement (jour 1), avec un QTcF > 470 ms pour les sujets masculins et féminins.
• Antécédents de cardiopathie gauche cliniquement significative et/ou de maladie cardiaque cliniquement significative.
• Valeurs en dehors de la plage normale pour les tests de la fonction hépatique qui ne sont pas compatibles avec leur état hépatique, tel que déterminé par l'investigateur (ou la personne désignée).
• Utilisation d'un nouveau médicament ou modification de la dose pour le traitement de l'encéphalopathie hépatique dans les 90 jours précédant l'enregistrement (jour 1).
• Utilisation de médicaments sur ordonnance dans les 30 jours précédant l'enregistrement (jour 1), à l'exception des thérapies pour les maladies hépatiques et le traitement des troubles associés qui étaient stables depuis au moins 3 mois avant l'administration du médicament à l'étude (jour 1) ou prescrit hormonothérapie substitutive, contraceptifs implantables ou intra-utérins.
• Antécédents récents ou traitement de saignements œsophagiens (au cours des 180 derniers jours), à moins que ce ne soit bandé.
• Antécédents de diabète sucré instable (comme en témoigne l'hémoglobine A1c [HbA1c] ≥ 9,0 % lors du dépistage). Les médicaments concomitants pour le traitement du diabète sucré doivent être approuvés par l'investigateur (ou la personne désignée), le promoteur et le moniteur médical Covance.
• Présence d'un shunt portosystémique.
• Antécédents récents de paracentèse dans les 90 jours précédant l'enregistrement (jour 1).
• Greffe d'organe en cours de fonctionnement ou en attente d'une greffe d'organe.
• Preuve d'ascite sévère.
• Antécédents récents d'encéphalopathie hépatique (grade 2 ou supérieur) dans les 180 jours précédant le dépistage.
• Fumer plus de 10 cigarettes ou utiliser l'équivalent du tabac ou des produits contenant de la nicotine par jour ou incapacité à s'abstenir de fumer 2 heures avant la dose jusqu'à 4 heures après la dose.