Uno studio farmacocinetico sull'omaveloxolone in soggetti con insufficienza epatica e funzionalità epatica normale

Criterio di inclusione:

• Maschi o femmine, di qualsiasi razza, tra i 18 ei 70 anni compresi.
• BMI compreso tra 18,0 e 38,0 kg/m2 inclusi e peso corporeo ≥ 50 kg.
• Le femmine non saranno incinte (o pianificano una gravidanza) o in allattamento allo screening o al check-in (giorno 1), e le femmine in età fertile e i maschi accetteranno di usare la contraccezione.
• I soggetti di sesso maschile non devono donare sperma e i soggetti di sesso femminile non devono donare ovuli dal Check-in (Giorno 1) fino a 90 giorni dopo la loro dose del farmaco oggetto dello studio.

Solo soggetti con funzionalità epatica normale

• Abbinato a soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave per sesso, età (± 10 anni) e BMI (± 20%).
• In buona salute, determinato da nessun risultato clinicamente significativo dall'anamnesi, dall'esame obiettivo, dall'ECG a 12 derivazioni, dalla misurazione dei segni vitali e dalle valutazioni cliniche di laboratorio (iperbilirubinemia congenita non emolitica [ad es., sospetto di sindrome di Gilbert basato sulla bilirubina totale e diretta] non è accettabile) allo screening e al check-in come valutato dallo sperimentatore (o designato).

Solo soggetti con compromissione epatica

• Malattia epatica cronica stabile documentata (classe Child Pugh A [lieve], B [moderata] o C [grave] allo screening); diagnosi di cirrosi dovuta a malattia del parenchima epatico. Ciò escluderà la cirrosi epatica biliare o altre cause di insufficienza epatica non correlate al disturbo parenchimale:
• "Documentato" è definito da almeno uno dei seguenti: anamnesi, esame fisico, ecografia epatica, tomografia assiale computerizzata, risonanza magnetica e/o biopsia epatica.
• Per "stabilità cronica" si intende nessun cambiamento clinicamente significativo dello stato della malattia negli ultimi 30 giorni, come documentato dalla storia medica recente del soggetto (ad esempio, nessun peggioramento dei segni clinici di insufficienza epatica o nessun peggioramento della bilirubina totale o del tempo di protrombina). PT] di oltre il 50%).
• I soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave possono presentare risultati medici coerenti con la loro disfunzione epatica, come determinato dall'anamnesi, dall'esame obiettivo, dall'ECG a 12 derivazioni, dalle misurazioni dei segni vitali e dalle valutazioni cliniche di laboratorio allo screening e al check-in (giorno 1) . Saranno ammissibili i soggetti con risultati anormali considerati non clinicamente significativi dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione:

• Storia significativa o manifestazione clinica di qualsiasi disturbo metabolico, allergico, dermatologico, renale, ematologico, polmonare, cardiovascolare, gastrointestinale, neurologico, respiratorio, endocrino o psichiatrico, come determinato dallo sperimentatore (o designato).
• Storia di significativa ipersensibilità, intolleranza o allergia a qualsiasi composto farmacologico, cibo o altra sostanza, salvo approvazione da parte dello sperimentatore (o designato).
• Storia di intervento chirurgico o resezione allo stomaco o all'intestino che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e / o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (la colecistectomia non sarà consentita; sarà consentita l'appendicectomia non complicata e la riparazione dell'ernia).
• Presenza di qualsiasi altra condizione (inclusa la chirurgia) nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei medicinali.
• Disfunzione ventricolare o anamnesi di fattori di rischio per torsione di punta (TdP; ad esempio, sincope inspiegabile, sindrome del QT lungo nota, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia). I soggetti saranno esclusi se esiste una storia familiare di sindrome del QT lungo.
• Evidenza di sindrome epatorenale e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73 m2 o livelli anomali di sodio e potassio, come determinato dallo sperimentatore (o designato), calcolati utilizzando l'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI) allo screening o al check-in (giorno 1).
• Anomalia dell'esame fisico clinicamente significativa, come determinato dallo sperimentatore (o designato).
• Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto noto per alterare i processi di assorbimento, metabolismo o eliminazione del farmaco, inclusa l'erba di San Giovanni, entro 30 giorni prima della somministrazione, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore (o designato).
• Uso di qualsiasi substrato sensibile per il citocromo P450 (CYP)2C8, inibitori o induttori moderati o forti di CYP3A4/5 o substrati per glicoproteina p (Pgp) entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Consumo di pompelmo, prodotti a base di pompelmo, carambola, prodotti a base di carambola o arance di Siviglia entro 72 ore prima della somministrazione del farmaco in studio (giorno 1) e durante lo studio (fino a dopo la visita di follow-up).
• Storia di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche nei 6 mesi precedenti il ​​check-in (giorno 1).
• Consumo di alcol > 21 unità a settimana per i maschi e > 14 unità per le femmine. Un'unità di alcol equivale a 12 oz (360 ml) di birra, 1½ oz (45 ml) di liquore o 5 oz (150 ml) di vino nei 6 mesi precedenti il ​​check-in (giorno 1).
• Screening antidroga sulle urine positivo o risultato positivo al test dell'alito alcolico o delle urine allo screening e al check-in (giorno 1), che non sia altrimenti spiegato da farmaci concomitanti consentiti. Un test alcolico positivo può essere ripetuto una volta allo Screening. Un test alcolico positivo non può essere ripetuto al Check in (giorno 1).
• Test del virus dell'immunodeficienza umana positivo (Appendice 2).
• Partecipazione a uno studio clinico che prevede la somministrazione di un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) negli ultimi 30 giorni o 10 emivite (se note), a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della somministrazione.
• Arruolamento in corso in un altro studio clinico.
• Ricevimento di emoderivati ​​entro 2 mesi prima del check-in.
• Donazione o perdita di ≥ 550 ml di sangue da 3 mesi prima dello screening, plasma da 2 settimane prima dello screening o piastrine da 6 settimane prima dello screening.

Solo soggetti con funzionalità epatica normale

• Pressione arteriosa supina confermata > 140 mmHg o < 90 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica supina > 90 mmHg o < 50 mmHg, o frequenza cardiaca a riposo (supina) < 45 battiti al minuto (bpm) o > 100 bpm allo screening o al check-in (Giorno 1), con un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) > 450 ms per i soggetti di sesso maschile e > 470 ms per i soggetti di sesso femminile.
• Pannello epatite positivo (Appendice 2).
• Uso di tabacco o prodotti contenenti nicotina entro 6 mesi prima del check-in (giorno 1) o cotinina positiva allo screening o al check-in (giorno 1).
• Valori di laboratorio anormali clinicamente significativi (chimica clinica, ematologia, coagulazione e analisi delle urine), come determinato dallo sperimentatore (o designato).
• Storia significativa o manifestazione clinica di disturbo epatico, come determinato dallo sperimentatore (o designato).
• Anamnesi o presenza di malattia epatica o danno epatico come indicato da qualsiasi deviazione clinicamente significativa dai normali intervalli di riferimento nei test di funzionalità epatica, salvo approvazione da parte dello sperimentatore (o designato).
• Storia del diabete mellito.
• Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto su prescrizione diverso dalla terapia ormonale sostitutiva prescritta, contraccettivi impiantabili o intrauterini entro 30 giorni prima della somministrazione, a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore (o designato).
• Utilizzare o intende utilizzare farmaci/prodotti a rilascio lento considerati ancora attivi entro 30 giorni prima del check-in (giorno 1), a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore (o designato).
• Utilizzare o intende utilizzare qualsiasi farmaco/prodotto non soggetto a prescrizione, tra cui vitamine, minerali e preparati fitoterapici, erboristici o derivati ​​da piante entro 7 giorni prima del check-in (giorno 1), a meno che non sia ritenuto accettabile dallo sperimentatore (o designato).

Solo soggetti con compromissione epatica

• Pressione arteriosa supina confermata > 150 mmHg o < 90 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica supina > 90 mmHg o < 50 mmHg, o frequenza cardiaca a riposo (supina) < 45 bpm o > 100 bpm allo screening o al check-in (giorno 1), con un QTcF > 470 ms sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile.
• Storia di cardiopatia sinistra clinicamente significativa e/o cardiopatia clinicamente significativa.
• Valori al di fuori dell'intervallo normale per i test di funzionalità epatica che non sono coerenti con la loro condizione epatica, come determinato dallo sperimentatore (o designato).
• Uso di un nuovo farmaco o modifica della dose per il trattamento dell'encefalopatia epatica entro 90 giorni prima del check-in (giorno 1).
• Uso di farmaci soggetti a prescrizione entro 30 giorni prima del Check-in (Giorno 1), ad eccezione delle terapie per la malattia epatica e il trattamento dei disturbi associati che erano rimasti stabili per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio (Giorno 1) o prescritto terapia ormonale sostitutiva, contraccettivi impiantabili o intrauterini.
• Storia recente o trattamento di sanguinamento esofageo (negli ultimi 180 giorni), a meno che non siano fasciati.
• Storia di diabete mellito instabile (come evidenziato da emoglobina A1c [HbA1c] ≥ 9,0% allo screening). I farmaci concomitanti per il trattamento del diabete mellito devono essere approvati dallo sperimentatore (o designato), dallo Sponsor e dal Covance Medical Monitor.
• Presenza di uno shunt portosistemico.
• Storia recente di paracentesi entro 90 giorni prima del check-in (giorno 1).
• Trapianto di organi attualmente funzionante o in attesa di trapianto di organi.
• Evidenza di grave ascite.
• Storia recente di encefalopatia epatica (grado 2 o superiore) entro 180 giorni prima dello screening.
• Fumare più di 10 sigarette o utilizzare l'equivalente tabacco o prodotti contenenti nicotina al giorno o incapacità di astenersi dal consumo di tabacco da 2 ore prima della dose fino a 4 ore dopo la dose.