Eine pharmakokinetische Studie zu Omaveloxolon bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und normaler Leberfunktion

Einschlusskriterien:

• Männer oder Frauen jeglicher Rasse zwischen 18 und 70 Jahren einschließlich.
• BMI zwischen 18,0 und 38,0 kg/m2 einschließlich und Körpergewicht ≥ 50 kg.
• Frauen werden beim Screening oder Check-in (Tag 1) nicht schwanger sein (oder planen, schwanger zu werden) oder stillen, und Frauen im gebärfähigen Alter und Männer stimmen der Anwendung von Verhütungsmitteln zu .
• Männliche Probanden dürfen vom Check-in (Tag 1) bis 90 Tage nach ihrer Dosis des Studienmedikaments kein Sperma und weibliche Probanden keine Eizellen spenden.

Nur Probanden mit normaler Leberfunktion

• Abgestimmt auf Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung in Bezug auf Geschlecht, Alter (± 10 Jahre) und BMI (± 20 %).
• Bei guter Gesundheit, bestimmt durch keine klinisch signifikanten Befunde aus Anamnese, körperlicher Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Vitalzeichenmessungen und klinischen Laboruntersuchungen (angeborene nicht hämolytische Hyperbilirubinämie [z akzeptabel) beim Screening und Check-in, wie vom Ermittler (oder Beauftragten) beurteilt.

Nur Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion

• Dokumentierte chronisch stabile Lebererkrankung (Child-Pugh-Klasse A [leicht], B [mäßig] oder C [schwer] beim Screening); Diagnose einer Zirrhose aufgrund einer parenchymalen Lebererkrankung. Dies schließt eine biliäre Leberzirrhose oder andere Ursachen einer Leberfunktionsstörung aus, die nicht mit einer Parenchymstörung zusammenhängen:
• „Dokumentiert“ ist definiert durch mindestens eine der folgenden Angaben: Anamnese, körperliche Untersuchung, Leberultraschall, Computertomographie, Magnetresonanztomographie und/oder Leberbiopsie.
• „Chronisch stabil“ ist definiert als keine klinisch signifikante Veränderung des Krankheitsstatus innerhalb der letzten 30 Tage, wie durch die aktuelle Krankengeschichte des Patienten dokumentiert (z. B. keine Verschlechterung der klinischen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder keine Verschlechterung des Gesamtbilirubins oder der Prothrombinzeit [ PT] um mehr als 50 %).
• Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können medizinische Befunde haben, die mit ihrer Leberfunktionsstörung übereinstimmen, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung, 12-Kanal-EKG, Vitalzeichenmessungen und klinische Laborauswertungen beim Screening und Check-in (Tag 1) bestimmt. . Probanden mit anormalen Befunden, die vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant erachtet werden, sind förderfähig.

Ausschlusskriterien:

• Signifikante Vorgeschichte oder klinische Manifestation einer metabolischen, allergischen, dermatologischen, renalen, hämatologischen, pulmonalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, neurologischen, respiratorischen, endokrinen oder psychiatrischen Störung, wie vom Ermittler (oder Beauftragten) festgestellt.
• Vorgeschichte einer signifikanten Überempfindlichkeit, Intoleranz oder Allergie gegen Arzneimittel, Lebensmittel oder andere Substanzen, sofern nicht vom Prüfarzt (oder Beauftragten) genehmigt.
• Vorgeschichte einer Magen- oder Darmoperation oder -resektion, die möglicherweise die Absorption und/oder Ausscheidung von oral verabreichten Arzneimitteln verändern würde (Cholezystektomie ist nicht erlaubt; unkomplizierte Appendektomie und Hernienreparatur sind erlaubt).
• Vorhandensein einer anderen Erkrankung (einschließlich Operation), von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
• Ventrikuläre Dysfunktion oder Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes (TdP; z. B. unerklärliche Synkope, bekanntes langes QT-Syndrom, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie). Probanden werden ausgeschlossen, wenn in der Familienanamnese ein Long-QT-Syndrom vorliegt.
• Nachweis eines hepatorenalen Syndroms und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 oder anormale Natrium- und Kaliumspiegel, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) bestimmt, berechnet unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD EPI)-Gleichung beim Screening oder Check-in (Tag 1).
• Klinisch signifikante Anomalie der körperlichen Untersuchung, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) festgestellt.
• Verwenden Sie oder beabsichtigen Sie die Verwendung von Medikamenten / Produkten, von denen bekannt ist, dass sie die Arzneimittelabsorption, den Metabolismus oder die Ausscheidungsprozesse, einschließlich Johanniskraut, innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung verändern, es sei denn, der Prüfarzt (oder Beauftragte) hält dies für akzeptabel.
• Verwendung von empfindlichen Substraten für Cytochrom P450 (CYP)2C8, mäßige oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 oder Substrate für p-Glykoprotein (P gp) innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitprodukten, Sternfrucht, Sternfruchtprodukten oder Sevilla-Orangen innerhalb von 72 Stunden vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) und während der gesamten Studie (bis nach dem Folgebesuch).
• Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogen-/Chemikalienmissbrauch innerhalb von 6 Monaten vor dem Check-in (Tag 1).
• Alkoholkonsum von > 21 Einheiten pro Woche für Männer und > 14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit Alkohol entspricht 12 oz (360 ml) Bier, 1½ oz (45 ml) Spirituosen oder 5 oz (150 ml) Wein innerhalb der 6 Monate vor dem Check-in (Tag 1).
• Positives Urin-Drogenscreening oder positives Alkohol-Atem- oder Urintestergebnis beim Screening und Check-in (Tag 1), das nicht anderweitig durch zulässige Begleitmedikationen erklärt wird. Ein positiver Alkoholtest kann beim Screening einmal wiederholt werden. Ein positiver Alkoholtest darf beim Check-in (Tag 1) nicht wiederholt werden.
• Positiver Human Immunodeficiency Virus Test (Anhang 2).
• Teilnahme an einer klinischen Studie mit Verabreichung eines Prüfpräparats (neue chemische Substanz) in den letzten 30 Tagen oder 10 Halbwertszeiten (falls bekannt), je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Verabreichung.
• Aktuelle Einschreibung in eine andere klinische Studie.
• Erhalt von Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor dem Check-in.
• Spende oder Verlust von ≥ 550 ml Blut ab 3 Monate vor dem Screening, Plasma ab 2 Wochen vor dem Screening oder Blutplättchen ab 6 Wochen vor dem Screening.

Nur Probanden mit normaler Leberfunktion

• Bestätigter Blutdruck in Rückenlage > 140 mmHg oder < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck in Rückenlage > 90 mmHg oder < 50 mmHg oder Ruheherzfrequenz (in Rückenlage) < 45 Schläge pro Minute (bpm) oder > 100 bpm beim Screening oder Check-in (Tag 1), mit einem herzfrequenzkorrigierten QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Methode (QTcF) > 450 ms für männliche Probanden und > 470 ms für weibliche Probanden.
• Positives Hepatitis-Panel (Anhang 2).
• Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 6 Monaten vor dem Check-in (Tag 1) oder positives Cotinin beim Screening oder Check-in (Tag 1).
• Klinisch signifikante abnormale Laborwerte (klinische Chemie, Hämatologie, Gerinnung und Urinanalyse), wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) festgestellt.
• Signifikante Vorgeschichte oder klinische Manifestation einer Lebererkrankung, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) festgestellt.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein einer Lebererkrankung oder Leberschädigung, wie durch klinisch signifikante Abweichungen von normalen Referenzbereichen in Leberfunktionstests angezeigt, sofern nicht vom Prüfarzt (oder Beauftragten) genehmigt.
• Vorgeschichte von Diabetes mellitus.
• Verwenden oder beabsichtigen Sie, andere verschreibungspflichtige Medikamente / Produkte als verschriebene Hormonersatztherapien, implantierbare oder intrauterine Kontrazeptiva innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung zu verwenden, es sei denn, der Prüfarzt (oder Beauftragte) hält dies für akzeptabel.
• Verwenden oder beabsichtigen Sie, Medikamente/Produkte mit langsamer Freisetzung innerhalb von 30 Tagen vor dem Check-in (Tag 1) zu verwenden, die als noch aktiv gelten, es sei denn, der Prüfer (oder Beauftragte) hält dies für akzeptabel.
• Verwenden Sie innerhalb von 7 Tagen vor dem Check-in (Tag 1) nicht verschreibungspflichtige Medikamente/Produkte, einschließlich Vitamine, Mineralien und phytotherapeutische, pflanzliche oder pflanzliche Präparate, oder beabsichtigen Sie deren Verwendung, es sei denn, der Prüfer (oder Beauftragte) hält dies für akzeptabel.

Nur Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion

• Bestätigter Blutdruck im Liegen > 150 mmHg oder < 90 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck im Liegen > 90 mmHg oder < 50 mmHg oder Ruhepuls (Ruhe) < 45 bpm oder > 100 bpm beim Screening oder Check-in (Tag 1), mit einem QTcF > 470 ms für männliche und weibliche Probanden.
• Anamnese einer klinisch signifikanten linksseitigen Herzerkrankung und/oder einer klinisch signifikanten Herzerkrankung.
• Werte außerhalb des normalen Bereichs für Leberfunktionstests, die nicht mit ihrem Leberzustand übereinstimmen, wie vom Prüfarzt (oder Beauftragten) bestimmt.
• Verwendung eines neuen Medikaments oder Dosisänderung zur Behandlung der hepatischen Enzephalopathie innerhalb von 90 Tagen vor dem Check-in (Tag 1).
• Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten innerhalb von 30 Tagen vor dem Check-in (Tag 1), mit Ausnahme von Therapien für Lebererkrankungen und Behandlung von damit verbundenen Erkrankungen, die mindestens 3 Monate vor der Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) stabil waren oder verschrieben wurden Hormonersatztherapie, implantierbare oder intrauterine Kontrazeptiva.
• Ösophagusblutung in der Vorgeschichte oder Behandlung von Ösophagusblutungen (innerhalb der letzten 180 Tage), sofern nicht gebändert.
• Vorgeschichte von instabilem Diabetes mellitus (wie durch Hämoglobin A1c [HbA1c] ≥ 9,0 % beim Screening belegt). Begleitmedikationen zur Behandlung von Diabetes mellitus müssen vom Prüfarzt (oder Beauftragten), Sponsor und Covance Medical Monitor genehmigt werden.
• Vorhandensein eines portosystemischen Shunts.
• Jüngste Parazentese in der Vorgeschichte innerhalb von 90 Tagen vor dem Check-in (Tag 1).
• Derzeit funktionierende Organtransplantation oder Warten auf eine Organtransplantation.
• Hinweise auf schweren Aszites.
• Neuere Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (Grad 2 oder höher) innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening.
• Rauchen Sie mehr als 10 Zigaretten oder verwenden Sie die entsprechenden tabak- oder nikotinhaltigen Produkte pro Tag oder die Unfähigkeit, 2 Stunden vor der Dosis bis 4 Stunden nach der Dosis auf den Tabakkonsum zu verzichten.