Um estudo farmacocinético da omaveloxolona em indivíduos com insuficiência hepática e função hepática normal

Critério de inclusão:

• Homens ou mulheres, de qualquer raça, entre 18 e 70 anos, inclusive.
• IMC entre 18,0 e 38,0 kg/m2, inclusive, e peso corporal ≥ 50 kg.
• As mulheres não estarão grávidas (ou planejando engravidar) ou amamentando na Triagem ou Check-in (Dia 1), e mulheres com potencial para engravidar e homens concordarão em usar métodos contraceptivos .
• Indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma e indivíduos do sexo feminino não devem doar óvulos desde o Check-in (Dia 1) até 90 dias após a dose do medicamento do estudo.

Apenas indivíduos com função hepática normal

• Correspondido a indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada ou grave em sexo, idade (± 10 anos) e IMC (± 20%).
• Em boas condições de saúde, determinado por nenhum achado clinicamente significativo da história médica, exame físico, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas (hiperbilirrubinemia não hemolítica congênita [por exemplo, suspeita de síndrome de Gilbert com base na bilirrubina total e direta] não é aceitável) na Triagem e Check-in, conforme avaliado pelo investigador (ou pessoa designada).

Indivíduos com Insuficiência Hepática Apenas

• Doença hepática crônica estável documentada (Child Pugh Classe A [leve], B [moderada] ou C [grave] na Triagem); diagnóstico de cirrose por doença hepática parenquimatosa. Isso excluirá a cirrose hepática biliar ou outras causas de insuficiência hepática não relacionadas ao distúrbio do parênquima:
• 'Documentado' é definido por pelo menos um dos seguintes: histórico médico, exame físico, ultrassonografia hepática, tomografia axial computadorizada, ressonância magnética e/ou biópsia hepática.
• 'Crônico estável' é definido como nenhuma alteração clinicamente significativa no estado da doença nos últimos 30 dias, conforme documentado pelo histórico médico recente do indivíduo (por exemplo, sem piora dos sinais clínicos de insuficiência hepática ou sem piora da bilirrubina total ou do tempo de protrombina [ PT] em mais de 50%).
• Indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada ou grave podem apresentar achados médicos consistentes com sua disfunção hepática, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, ECG de 12 derivações, medições de sinais vitais e avaliações laboratoriais clínicas na Triagem e Check-in (Dia 1) . Indivíduos com achados anormais considerados não clinicamente significativos pelo investigador serão elegíveis.

Critério de exclusão:

• Histórico significativo ou manifestação clínica de qualquer distúrbio metabólico, alérgico, dermatológico, renal, hematológico, pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, neurológico, respiratório, endócrino ou psiquiátrico, conforme determinado pelo investigador (ou pessoa designada).
• Histórico de hipersensibilidade significativa, intolerância ou alergia a qualquer composto de medicamento, alimento ou outra substância, a menos que aprovado pelo investigador (ou designado).
• História de cirurgia ou ressecção estomacal ou intestinal que poderia potencialmente alterar a absorção e/ou excreção de medicamentos administrados por via oral (colecistectomia não será permitida; apendicectomia não complicada e reparo de hérnia serão permitidos).
• Presença de qualquer outra condição (incluindo cirurgia) conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos.
• Disfunção ventricular ou história de fatores de risco para Torsade de Pointes (TdP; por exemplo, síncope inexplicada, conhecida síndrome do QT longo, insuficiência cardíaca e cardiomiopatia). Os indivíduos serão excluídos se houver histórico familiar de síndrome do QT longo.
• Evidência de síndrome hepatorrenal e taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≤ 60 mL/min/1,73 m2 ou níveis anormais de sódio e potássio, conforme determinado pelo investigador (ou pessoa designada), calculados usando a equação Colaboração para Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD EPI) na Triagem ou Check-in (Dia 1).
• Anormalidade clinicamente significativa no exame físico, conforme determinado pelo investigador (ou pessoa designada).
• Use ou pretenda usar quaisquer medicamentos/produtos conhecidos por alterar os processos de absorção, metabolismo ou eliminação de drogas, incluindo erva de São João, dentro de 30 dias antes da dosagem, a menos que seja considerado aceitável pelo investigador (ou designado).
• Uso de quaisquer substratos sensíveis para citocromo P450 (CYP)2C8, inibidores moderados ou fortes ou indutores de CYP3A4/5, ou substratos para glicoproteína p (P gp) dentro de 30 dias antes da administração do medicamento do estudo.
• Consumo de toranja, produtos de toranja, carambola, produtos de carambola ou laranjas de Sevilha dentro de 72 horas antes da administração do medicamento do estudo (Dia 1) e durante o estudo (até após a visita de acompanhamento).
• Histórico de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos nos 6 meses anteriores ao Check-in (1º dia).
• Consumo de álcool > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades para mulheres. Uma unidade de álcool equivale a 12 onças (360 mL) de cerveja, 1 ½ oz (45 mL) de licor ou 5 onças (150 mL) de vinho nos 6 meses anteriores ao check-in (dia 1).
• Triagem de drogas na urina positiva ou resultado positivo do teste de álcool ou urina na Triagem e Check-in (Dia 1), que não seja explicado de outra forma por medicações concomitantes permitidas. Um teste de álcool positivo pode ser repetido uma vez na Triagem. Um teste de álcool positivo não pode ser repetido no check-in (dia 1).
• Teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (Anexo 2).
• Participação em um estudo clínico envolvendo a administração de um medicamento experimental (nova entidade química) nos últimos 30 dias ou 10 meias-vidas (se conhecidas), o que for mais longo, antes da dosagem.
• Inscrição atual em outro estudo clínico.
• Recebimento de hemoderivados até 2 meses antes do Check in.
• Doação ou perda de ≥ 550 mL de sangue de 3 meses antes da triagem, plasma de 2 semanas antes da triagem ou plaquetas de 6 semanas antes da triagem.

Apenas indivíduos com função hepática normal

• Pressão arterial supina confirmada > 140 mmHg ou < 90 mmHg e/ou pressão arterial diastólica supina > 90 mmHg ou < 50 mmHg, ou frequência cardíaca em repouso (supina) < 45 batimentos por minuto (bpm) ou > 100 bpm na Triagem ou Check-in (Dia 1), com um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando o método de Fridericia (QTcF) > 450 ms para indivíduos do sexo masculino e > 470 ms para indivíduos do sexo feminino.
• Painel de hepatite positivo (Apêndice 2).
• Uso de tabaco ou produtos contendo nicotina dentro de 6 meses antes do Check-in (Dia 1), ou cotinina positiva na Triagem ou Check-in (Dia 1).
• Valores laboratoriais anormais clinicamente significativos (química clínica, hematologia, coagulação e urinálise), conforme determinado pelo investigador (ou pessoa designada).
• Histórico significativo ou manifestação clínica de distúrbio hepático, conforme determinado pelo investigador (ou pessoa designada).
• História ou presença de doença hepática ou lesão hepática, conforme indicado por quaisquer desvios clinicamente significativos dos intervalos de referência normais nos testes de função hepática, a menos que aprovado pelo investigador (ou designado).
• História de diabetes melito.
• Use ou pretenda usar quaisquer medicamentos/produtos prescritos que não sejam terapia de reposição hormonal prescrita, implantes ou contraceptivos intrauterinos dentro de 30 dias antes da dosagem, a menos que seja considerado aceitável pelo investigador (ou pessoa designada).
• Usar ou pretender usar medicamentos/produtos de liberação lenta considerados ainda ativos dentro de 30 dias antes do Check-in (Dia 1), a menos que seja considerado aceitável pelo investigador (ou pessoa designada).
• Use ou pretenda usar quaisquer medicamentos/produtos não prescritos, incluindo vitaminas, minerais e preparações fitoterápicas, fitoterápicas ou derivadas de plantas dentro de 7 dias antes do check-in (dia 1), a menos que seja considerado aceitável pelo investigador (ou designado).

Indivíduos com Insuficiência Hepática Apenas

• Pressão arterial supina confirmada > 150 mmHg ou < 90 mmHg e/ou pressão arterial diastólica supina > 90 mmHg ou < 50 mmHg, ou frequência cardíaca em repouso (supina) < 45 bpm ou > 100 bpm na Triagem ou Check-in (Dia 1), com um QTcF > 470 ms para homens e mulheres.
• História de doença cardíaca esquerda clinicamente significativa e/ou doença cardíaca clinicamente significativa.
• Valores fora do intervalo normal para testes de função hepática que não são consistentes com sua condição hepática, conforme determinado pelo investigador (ou designado).
• Uso de um novo medicamento, ou alteração de dose, para tratamento de encefalopatia hepática nos 90 dias anteriores ao Check-in (Dia 1).
• Uso de medicamentos prescritos dentro de 30 dias antes do Check-in (Dia 1), com exceção de terapias para doença hepática e tratamento de distúrbios associados que permaneceram estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes da administração do medicamento em estudo (Dia 1) ou prescritos terapia de reposição hormonal, anticoncepcionais implantáveis ​​ou intra-uterinos.
• História recente de, ou o tratamento de, sangramento esofágico (nos últimos 180 dias), a menos que bandado.
• História de diabetes mellitus instável (conforme evidenciado pela hemoglobina A1c [HbA1c] ≥ 9,0% na triagem). Os medicamentos concomitantes para o tratamento de diabetes mellitus devem ser aprovados pelo investigador (ou designado), Patrocinador e Covance Medical Monitor.
• Presença de shunt portossistêmico.
• História recente de paracentese nos 90 dias anteriores ao check-in (dia 1).
• Transplante de órgão em funcionamento atual ou aguardando transplante de órgão.
• Evidência de ascite grave.
• História recente de encefalopatia hepática (grau 2 ou superior) dentro de 180 dias antes da triagem.
• Fumar mais de 10 cigarros ou usar tabaco equivalente ou produtos contendo nicotina por dia ou incapacidade de abster-se do uso de tabaco 2 horas antes da dose até 4 horas após a dose.