Badanie farmakokinetyczne omaweloksolonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i prawidłową czynnością wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni lub kobiety dowolnej rasy, w wieku od 18 do 70 lat włącznie.
• BMI od 18,0 do 38,0 kg/m2 włącznie i masa ciała ≥ 50 kg.
• Kobiety nie będą w ciąży (ani nie planują zajść w ciążę) ani nie będą karmić piersią podczas badania przesiewowego lub odprawy (dzień 1), a kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni zgodzą się na stosowanie antykoncepcji.
• Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia, a kobiety nie mogą być dawcami komórek jajowych od rejestracji (Dzień 1) do 90 dni po podaniu dawki badanego leku.

Tylko osoby z prawidłową czynnością wątroby

• Dopasowano do osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pod względem płci, wieku (± 10 lat) i BMI (± 20%).
• W dobrym stanie zdrowia, stwierdzonym na podstawie braku istotnych klinicznie wyników z wywiadu, badania fizykalnego, EKG z 12 odprowadzeń, pomiarów parametrów życiowych i klinicznych ocen laboratoryjnych (wrodzona hiperbilirubinemia niehemolityczna [np. podejrzenie zespołu Gilberta na podstawie stężenia bilirubiny całkowitej i bezpośredniej] nie jest akceptowalny) podczas kontroli przesiewowej i odprawy, zgodnie z oceną badacza (lub osoby wyznaczonej).

Tylko pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

• Udokumentowana przewlekła stabilna choroba wątroby (klasa Child-Pugh A [łagodna], B [umiarkowana] lub C [ciężka] podczas badania przesiewowego); diagnostyka marskości w przebiegu choroby miąższowej wątroby. Wykluczy to żółciową marskość wątroby lub inne przyczyny zaburzeń czynności wątroby niezwiązane z zaburzeniami miąższu:
• „Udokumentowany” oznacza co najmniej jedno z poniższych: wywiad lekarski, badanie fizykalne, USG wątroby, tomografia komputerowa osiowa, obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego i/lub biopsja wątroby.
• „Przewlekłą stabilną” definiuje się jako brak klinicznie istotnej zmiany stanu choroby w ciągu ostatnich 30 dni, co zostało udokumentowane ostatnim wywiadem medycznym pacjenta (np. PT] o ponad 50%).
• Osoby z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby mogą mieć objawy medyczne zgodne z ich dysfunkcją wątroby, co określono na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, 12-odprowadzeniowego EKG, pomiarów parametrów życiowych i klinicznych ocen laboratoryjnych podczas badania przesiewowego i odprawy (dzień 1) . Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami uznanymi przez badacza za nieistotne klinicznie będą kwalifikować się.

Kryteria wyłączenia:

• Istotna historia lub manifestacja kliniczna jakichkolwiek zaburzeń metabolicznych, alergicznych, dermatologicznych, nerkowych, hematologicznych, płucnych, sercowo-naczyniowych, żołądkowo-jelitowych, neurologicznych, oddechowych, hormonalnych lub psychiatrycznych, określonych przez badacza (lub osobę wyznaczoną).
• Historia znaczącej nadwrażliwości, nietolerancji lub alergii na jakikolwiek składnik leku, pokarm lub inną substancję, chyba że badacz (lub osoba wyznaczona) wyraził na to zgodę.
• Historia operacji lub resekcji żołądka lub jelit, które potencjalnie mogłyby zmienić wchłanianie i/lub wydalanie leków podawanych doustnie (cholecystektomia nie będzie dozwolona; dozwolone będzie nieskomplikowane wycięcie wyrostka robaczkowego i naprawa przepukliny).
• Obecność jakiegokolwiek innego stanu (w tym zabiegu chirurgicznego), o którym wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
• Dysfunkcja komór lub czynniki ryzyka Torsade de Pointes w wywiadzie (TdP; np. niewyjaśnione omdlenia, znany zespół wydłużonego odstępu QT, niewydolność serca i kardiomiopatia). Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w rodzinie występował zespół długiego QT.
• Dowody na zespół wątrobowo-nerkowy i szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≤ 60 ml/min/1,73 m2 lub nieprawidłowych poziomów sodu i potasu, określonych przez badacza (lub osobę wyznaczoną), obliczonych przy użyciu równania Współpracy Epidemiologicznej Chronic Kidney Disease (CKD EPI) podczas badania przesiewowego lub odprawy (Dzień 1).
• Klinicznie istotna nieprawidłowość w badaniu przedmiotowym, określona przez badacza (lub osobę wyznaczoną).
• Używać lub zamierzać stosować jakiekolwiek leki/produkty, o których wiadomo, że zmieniają wchłanianie, metabolizm lub procesy eliminacji leków, w tym ziele dziurawca, w ciągu 30 dni przed dawkowaniem, chyba że badacz (lub osoba wyznaczona) uzna to za dopuszczalne.
• Stosowanie jakichkolwiek wrażliwych substratów cytochromu P450 (CYP)2C8, umiarkowanych lub silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4/5 lub substratów glikoproteiny p (P gp) w ciągu 30 dni przed podaniem badanego leku.
• Spożycie grejpfruta, produktów z grejpfruta, owoców gwiaździstych, produktów z owoców gwiaździstych lub pomarańczy sewilskich w ciągu 72 godzin przed podaniem badanego leku (Dzień 1) i podczas całego badania (do wizyty kontrolnej).
• Historia alkoholizmu lub nadużywania narkotyków/chemii w ciągu 6 miesięcy przed zameldowaniem (Dzień 1).
• Spożycie alkoholu > 21 jednostek tygodniowo dla mężczyzn i > 14 jednostek tygodniowo dla kobiet. Jedna jednostka alkoholu równa się 12 uncji (360 ml) piwa, 1½ uncji (45 ml) alkoholu lub 5 uncji (150 ml) wina w ciągu 6 miesięcy przed zameldowaniem (Dzień 1).
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu w wydychanym powietrzu lub moczu podczas badania przesiewowego i odprawy (dzień 1), którego nie można inaczej wytłumaczyć dozwolonymi lekami towarzyszącymi. Pozytywny wynik testu na obecność alkoholu można powtórzyć raz podczas badania przesiewowego. Dodatniego testu na obecność alkoholu nie można powtórzyć podczas odprawy (dzień 1).
• Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (Załącznik 2).
• Udział w badaniu klinicznym polegającym na podaniu badanego leku (nowej substancji chemicznej) w ciągu ostatnich 30 dni lub 10 okresów półtrwania (jeśli są znane), w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed dawkowaniem.
• Bieżąca rejestracja do innego badania klinicznego.
• Odbiór produktów krwiopochodnych w ciągu 2 miesięcy przed zameldowaniem.
• Oddanie lub utrata ≥ 550 ml krwi od 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, osocza od 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub płytek krwi od 6 tygodni przed badaniem przesiewowym.

Tylko osoby z prawidłową czynnością wątroby

• Potwierdzone ciśnienie krwi w pozycji leżącej > 140 mmHg lub < 90 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg lub < 50 mmHg lub tętno spoczynkowe (w pozycji leżącej) < 45 uderzeń na minutę (bpm) lub > 100 bpm podczas badania przesiewowego lub kontroli (Dzień 1), z odstępem QT skorygowanym o częstość akcji serca metodą Fridericii (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet.
• Pozytywny panel wirusowego zapalenia wątroby (Załącznik 2).
• Używanie tytoniu lub produktów zawierających nikotynę w ciągu 6 miesięcy przed Odprawą (Dzień 1) lub pozytywny wynik badania kotyniny podczas Badania przesiewowego lub Odprawy (Dzień 1).
• Klinicznie istotne nieprawidłowe wartości laboratoryjne (chemia kliniczna, hematologia, krzepnięcie i analiza moczu), określone przez badacza (lub osobę wyznaczoną).
• Istotna historia lub objawy kliniczne zaburzeń czynności wątroby, określone przez badacza (lub osobę wyznaczoną).
• Historia lub obecność choroby wątroby lub uszkodzenia wątroby, na co wskazują jakiekolwiek klinicznie istotne odchylenia od normalnych zakresów referencyjnych w testach czynnościowych wątroby, chyba że badacz (lub osoba wyznaczona) wyraził na to zgodę.
• Historia cukrzycy.
• Używać lub zamierzać stosować jakiekolwiek leki/produkty na receptę inne niż przepisana hormonalna terapia zastępcza, wszczepialne lub wewnątrzmaciczne środki antykoncepcyjne w ciągu 30 dni przed dawkowaniem, chyba że badacz (lub osoba wyznaczona) uzna to za dopuszczalne.
• Stosować lub zamierzać stosować leki/produkty o powolnym uwalnianiu uważane za nadal aktywne w ciągu 30 dni przed odprawą (Dzień 1), chyba że badacz (lub osoba wyznaczona) uzna to za dopuszczalne.
• Używać lub zamierzać stosować jakiekolwiek leki/produkty dostępne bez recepty, w tym witaminy, minerały i preparaty fitoterapeutyczne, ziołowe lub pochodzenia roślinnego w ciągu 7 dni przed odprawą (Dzień 1), chyba że badacz (lub osoba wyznaczona) uzna to za dopuszczalne.

Tylko pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

• Potwierdzone ciśnienie krwi w pozycji leżącej > 150 mmHg lub < 90 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe krwi > 90 mmHg lub < 50 mmHg lub tętno spoczynkowe (w pozycji leżącej) < 45 uderzeń na minutę lub > 100 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego lub kontroli (Dzień 1), z QTcF > 470 ms zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet.
• Historia klinicznie istotnej choroby lewej strony serca i/lub klinicznie istotnej choroby serca.
• Wartości poza normalnym zakresem testów czynnościowych wątroby, które nie są zgodne z ich stanem wątroby, określonym przez badacza (lub osobę wyznaczoną).
• Zastosowanie nowego leku lub zmiana dawki w leczeniu encefalopatii wątrobowej w ciągu 90 dni przed odprawą (Dzień 1).
• Stosowanie leków na receptę w ciągu 30 dni przed rejestracją (Dzień 1), z wyjątkiem terapii chorób wątroby i leczenia powiązanych zaburzeń, które były stabilne przez co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku (Dzień 1) lub przepisane hormonalna terapia zastępcza, wszczepialne lub wewnątrzmaciczne środki antykoncepcyjne.
• Niedawna historia lub leczenie krwawienia z przełyku (w ciągu ostatnich 180 dni), o ile nie ma pasków.
• Historia niestabilnej cukrzycy (o czym świadczy stężenie hemoglobiny A1c [HbA1c] ≥ 9,0% podczas badania przesiewowego). Jednoczesne stosowanie leków stosowanych w leczeniu cukrzycy musi zostać zatwierdzone przez badacza (lub osobę wyznaczoną), sponsora i monitora medycznego firmy Covance.
• Obecność przecieku wrotno-systemowego.
• Ostatnia historia paracentezy w ciągu 90 dni przed odprawą (Dzień 1).
• Obecnie funkcjonujący przeszczep narządu lub oczekiwanie na przeszczep narządu.
• Dowody ciężkiego wodobrzusza.
• Niedawno przebyta encefalopatia wątrobowa (stopień 2 lub wyższy) w ciągu 180 dni przed badaniem przesiewowym.
• Palenie więcej niż 10 papierosów lub stosowanie równoważnego tytoniu lub produktów zawierających nikotynę dziennie lub niezdolność do powstrzymania się od palenia tytoniu 2 godziny przed przyjęciem dawki do 4 godzin po przyjęciu dawki.